2015 Fiscal Year Annual Research Report
HIF-1α依存的脈管新生を介した胃癌腹膜播種形成機序の証明と新規治療法の開発
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25462026
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
池田 貯 佐賀大学, 医学部, 研究員 (70523124)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北島 吉彦 佐賀大学, 医学部, 研究員 (30234256)
中村 淳 佐賀大学, 医学部, 助教 (60404175)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ANGPTL4 / HIF-1α / 低酸素環境 / スキルス胃癌 / 腹膜播種 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者はヌードマウス同所性移植モデルを用いて、スキルス胃癌腹膜播種形成において低酸素誘導因子(HIF-1α)が必須であり、さらに形成機序が従来言われてきた腹腔内直接散布ではなく、血管・リンパ管を介した遠隔転移である可能性を報告した。本研究はこの機序解明をさらに推し進めるべく、低酸素誘導遺伝子マイクロアレイ解析を行い、スキルス胃癌細胞株58As9, 44As3株に特異的に低酸素誘導発現されるANGPTL4, LOXL2遺伝子を抽出した。その後、ANGPTL4に焦点を絞りsiRNA plasmidを構築し58As9, 44As3株にtransfection後、薬剤選択にてANGPTL4がノックダウンされたstable transfectantsを作成した(58As9-KD4, 44As3-KD3)。これらのノックダウン株を用いて細胞増殖能、アノイキス、造腫瘍性につき解析したところ、それぞれのKD株は低酸素環境下においてcell cycleがG1 arrest、anoikis感受性、造腫瘍性の消失を示した。さらに驚くべきことにKD株ではTGF-βシグナルが活性化を示すsmad2/3のリン酸化認められた。これらの結果は、スキルス胃癌ではTGF-βの腫瘍抑制効果をANGPTL4が遮断していることが示唆された。おそらくスキルス胃癌ではANGPTL4発現を介してアノイキス耐性を獲得し、脈管内転移を可能とし、腹膜播種形成を促進すると推測された。現在、それぞれのKD株をヌードマウス胃壁に同所性移植し腹膜播種形成能を解析中である。研究代表者は、3年間の研究を通して低酸素環境→HIF-1α→ANGPTL4シグナルによる新たな腹膜播種形成機序を明らかにした。現在、論文投稿に向け準備を進めている。
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