2015 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪肝を背景とする肝細胞癌の発癌および悪性形質獲得における遊離脂肪酸調節の関与
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25462085
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
坂口 孝宣 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (70313955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 剛文 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60464129)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 消化器外科 / 肝臓外科 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、肝細胞癌の発癌機構や悪性形質獲得における脂肪酸合成・代謝経路の関与を明らかにすることである。
以前までの研究で、B・C型肝炎を背景にもたない肝細胞癌、いわゆるNASH由来肝細胞癌、の組織には、周囲非癌部に比べてpalmitic acid (PA、糖から生成される最初の脂肪酸）が少なく、逆にPAに炭素数を２つ伸長する酵素Elovl -6によって生成されるstearic acid (SA)が増加していること、を質量顕微鏡等の方法で明らかにした。また、癌組織中にはPAからSAを作る酵素Elovl-6蛋白が高発現していることも明らかにした。
PAが小胞体(ER)ストレスを起こすことより、NASH由来肝細胞癌はElovl-6を高発現することで（Metabolic syndrome状態から過剰に供給される）脂肪酸PAによるER stressを回避している、との仮説をたて、以下の細胞実験をおこなった。肝細胞癌cell line 培養液中に種々の濃度のPA, SAを添加し、ER stress marker蛋白のmRNA、蛋白levelを調べた。また、この状況にElovl-6 siRNAによるknock-downがどう影響するか、を調べた。当初はSAにはER stressを起こす能力は低いと考えていた。しかし、予想に反し、0.8mMの濃度で培養液にSAを添加した場合、同濃度のPAほどではないが、ER stressをおこすことが判明した。そこで、合計濃度0.8mMでPA:SA=2:6、PA:SA=6:2、の培養液添加実験を行ったところ、どちらの組み合わせもSA 0.8mMよりもER stressが低いこと、PA/SA比が低いほうがstressが低いことが判明した。また、Elovl-6 をknockdownするとER stressが増強することを確認した。
よって、NASH由来肝細胞癌は、過剰供給されるPAによるER stress回避のために、Elovl-6を使うことで適切なPA/SA比を作って生存しやすい環境にしていることが想定された。
これらの結果を英語論文として作成し、現在投稿する直前の状況である。
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