肝癌の移植後再発を規定する宿主臓器・腫瘍微小環境の機序解明

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25462092
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 助教 (90380021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂東 良美 徳島大学, 大学病院, 准教授 (00238239) ; 島田 光生 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070) ; 池本 哲也 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (20398019) ; 宇都宮 徹 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30304801) ; 岩橋 衆一 徳島大学, 大学病院, 特任助教 (30531751) ; 森根 裕二 徳島大学, 大学病院, 助教 (60398021)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 肝癌 / 肝移植 / 肝切除 / 腫瘍微小環境 / 再発

Research Abstract

1．肝細胞癌の腫瘍微小環境に関する研究として、肝細胞癌切除標本を用いて腫瘍内のSTAT4、IFNγ発現やCD8陽性細胞浸潤と腫瘍悪性度との関連を検討した。・非癌部におけるSTAT4およびIFNγ遺伝子発現は癌部と比較して有意に高発現していた。またSTAT4遺伝子発現はIFNγ発現と相関しており、さらにSTAT4発現はCD8陽性細胞浸潤とも相関していた。・免疫組織学的染色においてCD8陽性細胞は非癌部で有意に高発現しており、またSTAT4高発現群では低発現群と比較し、CD8陽性細胞が有意に高発現していた。・無再発生存率の検討ではSTAT4およびIFNγ遺伝子高発現群ではともに低発現群と比較し、有意に生存率が良好であった。
2．肝細胞癌切除標本（n=48）の非癌部におけるCD44遺伝子発現をRT-PCR法を用いて検討し、CD44高発現群と低発現群とに分類し、臨床病理学的因子を比較検討した。・CD44高発現群（n=24）は低発現群（n=24）と比較し、des-gamma-carboxy prothrombin高値、進行したStageが多い傾向であり、CD44高発現群の肝切除後無再発生存率は低発現群と比較し有意に不良であった（3年：18.2% vs. 50.1%）。またCD44高発現群は低発現群と比較し再発率が高く（70.8% vs. 41.7%）、多中心性肝内再発を多く認めた。・再発危険因子の検討では、単変量解析で非癌部CD44高発現、組織学的門脈侵襲および肝内転移、進行病期が有意な再発危険因子であり、多変量解析では非癌部CD44高発現と組織学的門脈侵襲が独立した再発危険因子であった。このことは肝細胞癌の非癌部肝組織におけるCD44遺伝子発現は、肝切除術後の多中心性再発のみならず肝内転移再発にも関与することが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肝細胞癌において腫瘍内STAT4やIFNγの発現、また非癌部でのCD8陽性細胞浸潤との関連を確認できたことは腫瘍微小環境と腫瘍悪性度との関連を明らかにするために有用な知見と考えられる。また、肝細胞癌におけるCD44遺伝子発現の臨床的意義についての検討では、非癌部肝組織における癌幹細胞マーカー発現は、肝切除術後の多中心性再発に限らず肝内転移再発にも関与することが示唆された。これらの結果は、今後、腫瘍自体が悪性度、高転移能を獲得する過程において腫瘍微小環境と臓器微小環境がともに関連することを示唆する有用な知見である。

Strategy for Future Research Activity

今後の推進方策：上記結果に加えて、肝癌細胞増殖と間質変化および癌幹細胞、上皮間葉転換との関連につき、肝癌細胞株を用いた研究を行っていく。さらに動物モデルを用いて、癌幹細胞マーカー発現細胞を皮下および同所性接種したモデルを作製し、腫瘍径、増殖能、細胞形態、間葉系マーカー発現を評価する予定としている。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

計画書作成時に購入予定であった消耗品の価格変動のため
次年度への繰越額は消耗品に使用予定である

Research Products

• [Journal Article] Loss of FBXW7 expression is associated with poor prognosis in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Enkhbold C, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Ishikawa D, Shimada M.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12314.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expressions of hypoxia-inducible factor-1 and epithelial cell adhesion molecule are linked with aggressive local recurrence of hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation therapy. (2014)
  • Author(s): Yamada S, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific miRNA expression profiles of non-tumor liver tissue predict a risk for recurrence of hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Utsunomiya T, Ishikawa D, Asanoma M, Yamada S, Iwahashi S, Kanamoto M, Arakawa Y, Ikemoto T, Morine Y, Imura S, Ishibashi H, Takasu C, Shimada M.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12164.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of Aurora B expression in non-tumor liver tissues of patients with hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Tovuu LO , Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Mori H, Hanaoka J, Kanamoto M, Sugimoto K, Saito Y, Yamada S, Asanoma M, Shimada M.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial effects of green tea catechin on massive hepatectomy model in rats. (2014)
  • Author(s): Saito Y, Mori H, Takasu C, Komatsu M, Hanaoka J, Yamada S, Asanoma M, Ikemoto T, Imura S, Morine Y, Utsunomiya T, Shimada M.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 49 Pages: 692-701
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0799-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Senescence-related genes may be responsible for poor liver regeneration after hepatectomy in elderly patients. (2014)
  • Author(s): Zhu C, Ikemoto T, Utsunomiya T, Yamada S, Morine Y, Imura S, Arakawa Y, Takasu C, Ishikawa D, Shimada M.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 29 Pages: 1102-1108
  • DOI: 10.1111/jgh.12468.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of CD44 expression in non-tumor tissue on intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma. (2013)
  • Author(s): Tovuu LO,Imura S, Utsunomiya T, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Mori H, Hanaoka J, Kanamoto M, Sugimoto K, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Asanoma M, Miyake H, Shimada M.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 18 Pages: 651-656
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0432-6.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ゲノムワイドなDNAメチル化解析に基づく非B非C肝癌例の非癌部肝組織におけるDNAメチル化異常の特徴 (2013)
  • Author(s): 宇都宮徹, 島田光生, 居村暁, 森根裕二, 池本哲也, 金本真美, 荒川悠佑, 岩橋衆一, 齋藤裕, 山田眞一郎, 石川大地, 田嶋敦,
  • Organizer: 第72回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 肝細胞癌の癌部と非癌部の両方におけるFbxw7高発現は術後再発の独立危険因子である (2013)
  • Author(s): 宇都宮徹, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 齋藤裕, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁
  • Organizer: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂(石川県)
  • Year and Date: 20130905-20130906
• [Presentation] 肝細胞癌の術後再発リスク予測には癌部と非癌部のバイオマーカー(Fbxw7)評価が必要である (2013)
  • Author(s): 宇都宮徹, 島田光生, 髙須千絵, 山田眞一郎, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁
  • Organizer: 第68回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: サンホテルフェニックス(宮崎県)
  • Year and Date: 20130717-20130719
• [Presentation] 肝細胞癌の癌部・非癌部における細胞周期調節因子Fbxw7の発現低下は独立予後規定因子である (2013)
  • Author(s): 石川大地, 島田光生, 山田眞一郎, 齋藤裕, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 宇都宮徹
  • Organizer: 第49回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 20130711-20130712
• [Presentation] 肝発癌母地に着目した肝細胞癌の治療戦略 -DNA, miRNA, Methylationアレイを用いた非癌部肝組織の解析より- (2013)
  • Author(s): 齋藤裕, 宇都宮徹, 島田光生, 居村暁, 森根裕二 ,池本哲也, 森大樹, 荒川悠佑, 金本真美, 岩橋衆一, 山田眞一郎, 淺野間理仁,
  • Organizer: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡(福岡県)
  • Year and Date: 20130411-20130413