2016 Fiscal Year Annual Research Report

New molecular target for lung cancer using PPAR-gamma

Research Project

Project/Area Number	25462175
Research Institution	Kyoto Prefectural University of Medicine
Principal Investigator	井上匡美京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10379232)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	南正人大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10240847) 奥村明之進大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40252647) 澤端章好大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (50403184) [Withdrawn] 舟木壮一郎大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50464251) 中桐伴行大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (70528710) 新谷康大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90572983) 川村知裕大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30528675)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2017-03-31
Keywords	PPARγ / 肺癌 / 上皮間葉移行
Outline of Annual Research Achievements	核内受容体に属するタンパク質で転写因子としても機能するPPARγの活性化は抗糖尿病作用，抗動脈硬化作用，骨代謝，抗腫瘍作用，抗炎症作用などに働くことが知られている．また，NRF2はPPARγの発現を調節する分子であり，これらを用いた肺癌治療の可能性を検討してきた．まず肺癌細胞株A549とH358を用いてTGFβによりin vitroにおける上皮間葉移行を誘導し，PPARγアゴニストであるPioglitazoneとRosiglitazoneおよびPPARγアンタゴニストGW9662，およびNrf2活性化剤であるtBHQを用いて評価を行った．いずれの細胞株においても位相差顕微鏡による形態解析でPioglitazoneとRosiglitazoneによる上皮間葉移行の抑制は認められなかったが，H358ではtBHQでわずかに抑制された．定量的RT-PCRでN-カドヘリンの抑制を認めたが，Western blottingによるたんぱく分析では抑制は確認されなかった．以上より，上皮間葉移行を抑制する方策として，PPARγ活性化物質よりも線維化抑制作用をもつピルフェニドンを用いる方針に変更し同様のin vitroでの研究をつづけた．A549とH358を用いたMTTアッセイで細胞増殖抑制効果を認め，定量的RT-PCRでもNカドヘリンの抑制が確認された．これらの効果をin vivoでマウスを用いて検証を行ったところ，抗がん剤カルボプラチンによる腫瘍増殖抑制効果に上乗せ効果を認めた．