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2013 Fiscal Year Research-status Report

ALK肺癌の阻害薬耐性機構の解明とその克服

Research Project

Project/Area Number 25462193
Research InstitutionChiba Cancer Center (Research Institute)

Principal Investigator

横井 左奈  千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター, 部長 (30372452)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 飯笹 俊彦  千葉県がんセンター(研究所), 呼吸器科, 部長 (10272303)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords肺癌
Research Abstract

受容体型チロシンキナーゼanaplastic lymphoma kinase(ALK)の融合遺伝子を有する肺癌は、ALK阻害薬であるクリゾチニブが著効を示す。しかし、他の分子標的薬と同様に薬剤耐性例が経験される。そこで、耐性獲得の機序として、ALKの側副経路をALK陽性肺癌において明らかにし、再発の予測とセカンドラインの治療法開発によりALK阻害薬の耐性克服を目指すことを目的とした。平成25年度は、下記の研究を進めた。
1.症例の抽出:対象症例を効率よく拾い上げるために、リアルタイムPCR法を用いた新たなスクリーニング方法を開発した。既知のALK転座肺癌症例を陽性コントロールとして、ALK遺伝子の3'側の発現量を指標にした解析系を構築した。凍結組織の保存のある当院の肺癌患者504検体(手術症例、内視鏡生検症例)につき、RNA抽出、cDNA合成を行い、リアルタイムPCRにてスクリーニングしたところ、13症例の陽性者を見いだすことができた。
2.ゲノム構造異常の検出:これまでに同定していたALK転座肺癌症例12例の治療前の原発巣もしくは縦隔リンパ節転移巣につきオリゴアレイを用いてCGH法によりゲノムコピー数変化を解析した。その結果、ゲノムの欠失領域に座位する遺伝子のうち、ALK陰性肺癌と比較してALK陽性肺癌では発現が有意に低下している遺伝子を同定した。さらに、この遺伝子の5'側ではDNAのメチル化が亢進していた。ALK肺癌においてDNAメチル化によるサイレンシングを受ける標的候補分子の同定ができたと考える。
3.ターゲットリシークエンス:H26年度の計画にあげたリシークエンスの解析を開始した。IonTorrent次世代シークエンサーにより既知のキナーゼ分子やDNA修復酵素を含む409個のがん関連遺伝子のエクソーム解析を1症例に実施し、ALK転座以外の変異を見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成25年度の計画のうち、症例のスクリーニングの一部は完了しなかったが、平成26年度に計画していたターゲットリシークエンスの解析系を構築し先取りして開始することができた。総合して、おおむね順調に経過していると考える。

Strategy for Future Research Activity

平成26年度の計画のうち、既に着手しているターゲットリシークエンス解析は、症例を追加する。平成25年度の症例スクリーニングを26年度も継続する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成25年度は初年度であったため、各種解析系の構築に主に注力した。解析系の構築は、一部平成26年度分も実施した。そのため、平成25年度の解析件数そのものは少なくなり、消耗品の支出が予定より少なくなった。
平成25年度に主な解析系を構築したため、平成26年度はその解析系と繰越予算を利用して解析を進める。当初の解析件数を達成するためには、平成26年度と27年度に平成25年度分の繰り越し分を使用する必要がある。

  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] High CC chemokine receptor 7 expression improves postoperative prognosis of lung adenocarcinoma patients.2013

    • Author(s)
      Itakura M, Terashima Y, Shingyoji M, Yokoi S, Ohira M, Kageyama H, Matui Y, Yoshida Y, Ashinuma H, Moriya Y, Tamura H, Harigaya K, Matushima K, Iizasa T, Nakagawara A, Kimura H.
    • Journal Title

      Br J Cancer.

      Volume: 109 Pages: 1100-1108

    • DOI

      10.1038

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma.2013

    • Author(s)
      Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, Hatano K, Nagano O, Itakura M, Kageyama H, Yokoi S, Hasegawa Y, Kawasaki K, Iizasa T.
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 82 Pages: 282-287

    • DOI

      10.1016

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ALK融合遺伝子陽性肺癌におけるゲノム解析2013

    • Author(s)
      橫井 左奈,  木村 秀樹, 夏 恩迪,影山 肇、 大平 美紀, 池部 大, 杉山 孝弘、 伊丹 真紀子, 飯笹 俊彦
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第58回大会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20131120-20131123
  • [Presentation] Whole-exome sequencing of human non-small cell lung cancers and matched metastases to analyze metastatic driver mutations2013

    • Author(s)
      Wataru Shintani, Sumitaka Hase, Kengo Sato, Toshihiko Iizasa, Sana Yokoi, and Yasubumi Sakakibara
    • Organizer
      EMBL Conference Cancer Genomics
    • Place of Presentation
      Heidelberg, Germany
    • Year and Date
      20131103-20131105
  • [Presentation] Targeted exome sequencing of cancer related genes in lung cancer2013

    • Author(s)
      飯笹俊彦、横井左奈、守屋康充、丸喜明、大平美紀、影山肇、中村友紀、近藤仁美、夏恩迪、新行内雅斗、板倉明司、伊丹真紀子、吉野一郎、永瀬浩喜
    • Organizer
      第51回日本癌治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20131024-20131026
  • [Presentation] Novel cancer related gene in ALK-positive lung cancer2013

    • Author(s)
      横井左奈、夏恩迪、木村秀樹、中村友紀、大平美紀、影山肇、池部大、杉山孝弘、伊丹真紀子、永瀬浩喜、飯笹俊彦
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] Somatic mutation search using next-gen sequencing approach2013

    • Author(s)
      影山肇、丸喜明、中村由紀、大平美紀、横井左奈、越川信子、片山稔、永瀬浩喜
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Book] 遺伝医学MOOK別冊 今さら聞けない遺伝医学 「がんのゲノム医学入門」2014

    • Author(s)
      横井 左奈
    • Total Pages
      193
    • Publisher
      株式会社 メディカルドゥ

URL: 

Published: 2015-05-28  

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