The antitumor effect of PI3K/mTOR inhibitor against malignant pleural mesothelioma

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462200
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 長谷川 誠紀 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10252438)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 展行 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (50402889) ; 松本 成司 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (60412011) ; 多久和 輝尚 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00412049) ; 橋本 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (40461074) ; 黒田 鮎美 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (90642570)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 悪性胸膜中皮腫

Outline of Annual Research Achievements

１.悪性胸膜中皮腫における遺伝子(F) の作用解明:PI3K/mTOR 阻害剤に対して感受性が最も高いH2052 では他の細胞株と比較して遺伝子(F)のmRNA著明に発現が低下していた。また、western blot において(F)の発現は認められなかった.そのため、遺伝子(F)のPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路に対する作用を検討した。遺伝子(F)wild type である211H, H28 では遺伝子(F)を失活させるとWestern blot でmTORリン酸化の増強が確認された。遺伝子(F)が失活しているH2052 ではmTORリン酸化の増強は認められなかった。
２.PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路と中皮腫手術の予後の関連性:PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の活性と集学的治療の予後との関連性を評価するため、切除標本を用いて免疫染色を行った。phospho-S6RP陽性患者群が陰性群と比較し有意に予後が良好であった(14.4 ヶ月 対 43.6 ヶ月,P=0.03)。また、 phospho-mTOR陽性患者群が陰性群と比較し予後が良好な傾向にあった (14.4 ヶ月 対 37.1 ヶ月,P=0.08)。
多変量解析ではp-S6RPでHR は0.64 (95%CI:0.268-1.525) p=0.314、p-mTORでHR は0.471(95%CI:0.189-1.175) p=0.107でありp-mTOR がターゲットになる可能性を示唆した。
3動物実験:遺伝子(F)欠損 である悪性中皮腫細胞株 の皮下腫瘍はPI3K/mTOR阻害剤投与により未治療群と比較し有意に皮下腫瘍の増殖抑制を認めた。しかし遺伝子(F)wild type である悪性中皮腫細胞株 の皮下腫瘍はPI3K/mTOR阻害剤投与により皮下腫瘍の増殖抑制を認めなかった。