2016 Fiscal Year Annual Research Report
Novel strategy to enhance temozolomide sensitivity with interference of base excision DNA repair system for malignant glioma
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25462277
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
永根 基雄 杏林大学, 医学部, 教授 (60327468)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳腫瘍 / 神経膠腫 / PARP阻害剤 / テモゾロミド耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではヒト神経膠腫細胞株を用いたin vitroの実験系にて、膠芽腫における標準治療薬であるテモゾロミド（TMZ）の殺腫瘍細胞効果を、PARP阻害剤（ABT-888）が増強することを検証する実験を行ってきた。その結果、TMZ＋ABT-888併用療法はTMZ単剤より強い相乗的細胞傷害効果が有意差をもって多くの膠芽腫細胞株・TMZ耐性株で認められた。加えてABT-888は放射線治療との相乗効果も認めた。これらのin vitro系での実験結果を受けて、nude miceでの担腫瘍モデルを用いたin vivoにおける本療法の治療効果を検討した。
まず、マウスでの腫瘍形成が安定して良好なU87株を用いて皮下腫瘍モデルを作成し、腫瘍形成後にTMZ、ABT-888単独及び両者併用療法を行った。ABT-888単独療法は無効であったが、TMZ単独療法は腫瘍増大抑制効果を認めた。TMZ＋ABT-888併用療法も腫瘍増大抑制を認めたが、TMZ単独療法と差はみられなかった。次いで腫瘍増殖能が高いU87.EGFRvIII株を使用し、皮下腫瘍モデルにて同様の治療を行ったが、U87株と同様の結果であった。脳腫瘍モデルではU87.EGFRvIII細胞を使用し、TMZ＋ABT888の併用療法でややマウスの生存期間の延長がみられる場合があったが、十分な数量のマウスを使用できず、有意差には至らなかった。
より効果が明確な腫瘍モデルを検討するため、LNZ308細胞株、U251株に加え、U87.TMZ耐性株、U251.TMZ耐性株もnude miceへ移植し腫瘍形成を待ったが、いずれも造腫瘍性が安定せず、薬物療法の治療効果を検証する系が確立できなかった。TMZ耐性株は長期に曝露されているTMZの影響により増殖能は維持されているもののその活性は低下していることがvivoの系が確立されない一因と考えられた。
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[Journal Article] Genetic and epigenetic stability of oligodendrogliomas at recurrence2017
Author(s)
Aihara K, Mukasa A, Nagae G, Nomura M, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Shibahara J, Takahashi M, Momose T, Tanaka S, Takayanagi S, Yanagisawa S, Nejo T, Takahashi S, Omata M, Otani R, Saito K, Narita Y, Nagane M, Nishikawa R, Ueki K, Abratani H, Saito N
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Journal Title
Acta Neuropathol Comm
Volume: 5
Pages: 18
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A combination of TERT promoter mutation and MGMT methylation status predicts clinically relevant subgroups of newly diagnosed glioblastomas2016
Author(s)
Arita H, Yamasaki K, Kobayashi K,Nagane M, Kawahara N, Ueki K, Yoshimine T, Miyaoka E, Nishikawa R, Komori T, Yoshitaka Narita Y, Ichimura K
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Journal Title
Acta Neuropathologica Communications
Volume: 4
Pages: 79
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The EGF receptor promotes the malignant potential of glioma by regulating amino acid transport system xc(-)2016
Author(s)
Tsuchihashi K, Okazaki S, Ohmura M, Ishikawa M, Sampetrean O, Onishi N, Wakimoto H, Yoshikawa M, Seishima R, Iwasaki Y, Morikawa T, Abe S, Takao A, Shimizu M, Masuko T, Nagane M, Furnari FB, Akiyama T, Suematsu M, Baba E, Akashi K, Saya H, and Nagano O
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 76
Pages: 2954-2963
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Tolerability and pharmacokinetics (PK) of ABT-414 in Japanese patients (pts) with malignant glioma2016
Author(s)
Nagane M, Narita Y, Kagawa N, Mishima K, Yamamoto T, Wakabayashi T, Hamada T, Odagawa R, Nishimura Y, Kiriyama T, Xiong H, Ocampo C, Nishikawa R
Organizer
ESMO ASIA 2016
Place of Presentation
Singapore
Year and Date
2016-12-17
Int'l Joint Research
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