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2015 Fiscal Year Annual Research Report

ヒアルロン酸レセプターCD44の断片化阻害による、軟骨細胞の脱分化抑制効果

Research Project

Project/Area Number 25462366
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

高橋 伸典  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20570196)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小嶋 俊久  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70378032)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsCD44断片化 / 変形性関節症 / ヒアルロン酸 / メカニカルストレス / ADAM10 / スタチン
Outline of Annual Research Achievements

主要なヒアルロン酸(HA)レセプターであるCD44の機能性は、関節軟骨の恒常性維持に極めて重要である。CD44は酵素的断片化によりレセプターとしての機能を喪失し細胞内断片(ICD)を生ずる。CD44の断片化はCell-HA結合の喪失につながり、予想されるICDの転写因子としての機能と共に、軟骨細胞の脱分化に関わっている可能性があると考えて検討を進めている。
本研究では、関節軟骨細胞の脱分化におけるCD44断片化の意義とICD自体の機能解析を行い、断片化抑制による脱分化制御、更には変形性関節症発生抑制の可能性を探っている。昨年度までに遺伝学的に均一であるcell lineとしてHCS(ヒト軟骨細胞様細胞株)におけるCD44の断片化モデルを確立し、HMG-CoA還元酵素阻害剤であるSimvastatinによるCD44断片化抑制効果、およびsiRNAによるRNA干渉実験系と阻害剤添加実験系において、ADAM10がCD44断片化に関わる主要なMMPであることを明らかにした。
過剰な力学的負荷が変形性関節症における軟骨変性に関連することが知られており、今年度はメカニカルストレスによるCD44断片化モデルの確立と、各種阻害剤による断片化抑制について主に検討を進めた。ST140(STREX社)を用いた周期的伸展負荷によるCD44の断片化導入は再現性をもって確立された。各種阻害剤の添加実験を行い、メカニカルストレスによるCD44断片化においてもADAM10がその主要なプロテアーゼであることが確認された。
以上より分子生物学的にはCD44の断片化と関節軟骨細胞の細胞外マトリックス消失および脱分化が関連することと、SimvastatinやADAM10阻害剤によりそれらが抑制可能であることが確認された。今後は分子生物学的検討を更に進めると同時に、変形性関節症の動物モデルを作製し、ADAM10阻害剤を中心とした薬剤の関節内投与を行って関節症の抑制効果について検討を行う予定である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results)

  • [Int'l Joint Research] East Carolina University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      East Carolina University
  • [Journal Article] Hyaluronan Inhibits Tlr-4-Dependent RANKL Expression in Human Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts2016

    • Author(s)
      Tatsuo Watanabe, Nobunori Takahashi, Shinya Hirabara, Naoki Ishiguro, Toshihisa Kojima
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0153142

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The Mechanical Stress Loading Can Induce The Fragmetation Of CD44 by increased ADAM-10 expression In A Chondrocyte Cell Line2016

    • Author(s)
      小早川知範 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      62nd annual meeting of Orthopaedic Research Society
    • Place of Presentation
      オーランド(米国)
    • Year and Date
      2016-03-05 – 2016-03-08
  • [Presentation] ADAM10 inhibitor suppresses chondrogenic dedifferentiation in bovine primary chondrocyte cells2016

    • Author(s)
      祖父江康司 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      62nd annual meeting of Orthopaedic Research Society
    • Place of Presentation
      オーランド(米国)
    • Year and Date
      2016-03-05 – 2016-03-08
  • [Presentation] 軟骨様細胞株(HCS-2/8)において,機械的ストレスはADAM10発現を介してCD44を断片化する2016

    • Author(s)
      小早川知範 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      第29回軟骨代謝学会
    • Place of Presentation
      広島大学広仁会館(広島県広島市)
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-20
  • [Presentation] ADAM10阻害剤がウシ初代軟骨細胞において軟骨脱分化を抑制する2016

    • Author(s)
      祖父江康司 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      第29回軟骨代謝学会
    • Place of Presentation
      広島大学広仁会館(広島県広島市)
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-20
  • [Presentation] 軟骨様細胞株(HCS-2/8)において,機械的ストレスはADAM10発現を介してCD44を断片化する2015

    • Author(s)
      小早川知範 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      第30回日本整形外科学会基礎学術集会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場 ANAクラウンプラザホテル 富山市民プラザ(富山県富山市)
    • Year and Date
      2015-10-22 – 2015-10-23
  • [Presentation] ADAM10 inhibitor suppresses chondrogenic dedifferentiation in bovine primary chondrocyte cells2015

    • Author(s)
      祖父江康司 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      第2回JCRベーシックリサーチカンファレンス
    • Place of Presentation
      東京大学鉄門記念講堂(東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-10-02 – 2015-10-02
  • [Presentation] 軟骨様細胞株(HCS-2/8)において,機械的ストレスはADAM10発現を介してCD44を断片化する2015

    • Author(s)
      小早川知範 高橋伸典 小嶋俊久 石黒直樹
    • Organizer
      第2回JCRベーシックリサーチカンファレンス
    • Place of Presentation
      東京大学鉄門記念講堂(東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-10-02 – 2015-10-02

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-01-27  

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