2015 Fiscal Year Annual Research Report
腎細胞がんにおけるAMPK-mTOR経路を介した新しい治療戦略の開発
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25462481
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
松本 洋明 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60610673)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松山 豪泰 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70209667)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 腎細胞がん / AMPK / mTOR阻害剤 / チロシンキナーゼ阻害剤 / メトホルミン / 併用療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】前年度までAMPK阻害作用のあるメトホルミンを使用して腎細胞がんでの腫瘍抑制効果について検討し、mTOR阻害剤であるエベロリムス、チロシンキナーゼ阻害剤であるアキシチニブとの併用によるAMPK-mTOR経路の抑制メカニズムの解明を行ってきた。その結果in vitro実験ではメトホルミンとの併用で相加相乗効果が確認され、特にアキシチニブとメトホルミンの併用療法は強くmTOR経路を抑制し細胞増殖抑制に有効性が示唆された。
そこで、平成27年度はマウス腎がん同所移植モデルを作成し、それぞれの薬剤の抗腫瘍効果、併用効果、安全性を検討し、腫瘍組織内でのAMPKシグナル伝達経路のメカニズムを解明することを目的とした。
【方法】ヌードマウスにLUC遺伝子導入A498細胞を左腎被膜下に移植し、D-ルシフェリンを腹腔内投与し、生体発光イメージングシステム（IVIS）を用いて発光強度を測定する実験系を確立した。腫瘍移植後マウスを6群にわけ、薬剤投与を行い、継時的に発光強度を測定し腫瘍増殖抑制効果について検討した。実験終了時に腫瘍組織を摘出し、抗VEGF抗体と抗CD34抗体を用いて免疫染色を行い、腫瘍組織内のVEGF産生と腫瘍内血管密度の検討を行った。
【結果】コントロール群、薬剤単独投与群に比較して併用群で有意に発光強度が低下しており、相乗的な腫瘍増殖抑制効果が示された。免疫染色についても併用療法群で有意にVEGF、CD34の両者とも発現低下しており、抗腫瘍効果とともに血管新生抑制効果が示唆された。
【考察と今後の展望】メトホルミンが細胞増殖抑制に大きく関わっていることが示唆され、AMPK/mTOR経路の活性化を介した新たな癌治療戦略の一つとして期待できると思われる。特に既存薬であるメトホルミンとエベロリムス、アキシチニブとの併用は実臨床でも有望である可能性が示唆された。
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