前立腺癌化学予防薬がアンドロゲンシグナルに及ぼす分子薬理学的機序の解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462484
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 横溝 晃 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60346781)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / 化学予防 / 分子生物学

Outline of Annual Research Achievements

前立腺がんは本邦では増加の一途を辿っており、その治療も重要ではあるが、発症予防は最も重要な課題と言える。前立腺癌の発症と進展には、アンドロゲン受容体 (AR)シグナルが最も重要であり食事や内服薬に関する疫学的な研究より、ARと関連する化学予防が有効であることが判明しているが、その分子機序については不明なことも多い。この研究では疫学的にその有効性が報告されているイソフラボンや、COX阻害剤であるアスピリンやセレコキシブなどの物質が、ARシグナルやその関連分子とどのような分子作用を有し、前立腺がんの予防に関与しているか、分子生物学的にその機序を解明することを目的としている。本年度は、イソフラボンとARシグナルとの関連を分子生物学に解析した。まず、LNCaP細胞では、ダイゼイン、ゲニステイン、エコールの中で、エコールが最もPSA発現を低下させ、AR阻害作用が強いことが判明した。エコールは、アンドロゲン依存症であるLNCaP細胞では増殖阻害とアポトーシスを誘導するが、アンドロゲン依存症を喪失したCxR細胞や 22Rv1細胞では、その抑制作用が見られなかった。プロテアソーム解析により、 エコールは、Skp2を介してAR蛋白の分解を促進することで、ARシグナルを阻害する作用を有していることを明らかにした。これらの結果は、予防薬普及の原動力となり、大規模な介入試験を行う動機付けを行うことによって、将来的に前立腺癌の化学予防の発展に貢献することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Equol inhibits prostate cancer growth via degradation of the androgen receptor by Skp2. (2016)
  • Author(s): Itsumi M, Shiota M, Takeuchi A, Kashiwagi E, Inokuchi J, Tatsugami K, Kajioka S, Uchiumi T, Naito S, Eto M, Yokomizo A.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.03.007.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Potential Role for YB-1 in Castration-Resistant Prostate Cancer and Resistance to Enzalutamide Through the Androgen Receptor V7. (2016)
  • Author(s): Shiota M, Fujimoto N, Imada K, Yokomizo A, Itsumi M, Takeuchi A, Kuruma H, Inokuchi J, Tatsugami K, Uchiumi T, Oda Y, Naito S.
  • Journal Title: J Natl Cancer Inst. Volume: 108 Pages: in press
  • DOI: 10.1093/jnci/djw005.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The prognostic impact of serum testosterone during androgen-deprivation therapy in patients with metastatic prostate cancer and the SRD5A2 polymorphism. (2016)
  • Author(s): Shiota M, Fujimoto N, Yokomizo A, Takeuchi A, Kashiwagi E, Dejima T, Kiyoshima K, Inokuchi J, Tatsugami K, Eto M.
  • Journal Title: Prostate Cancer Prostatic Dis. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1038/pcan.2016.2.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] SRD5A gene polymorphism in Japanese men predicts prognosis of metastatic prostate cancer with androgen-deprivation therapy. (2015)
  • Author(s): Shiota M, Fujimoto N, Yokomizo A, Takeuchi A, Itsumi M, Inokuchi J, Tatsugami K, Uchiumi T, Naito S.
  • Journal Title: Eur J Cancer Volume: 51 Pages: 1962-9
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.06.122.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Equol promotes protein degradation of androgen receptor via Skp2 and suppressed cell proliferation in prostate cancer (2015)
  • Author(s): Mmoe Itsumi, Masaki Shiota, Akira Yokomizo, Eiji Kashiwagi, Aro Takeuchi, Kenjiro Imada, Katsunori Tatsugami, Junichi Inokuchi, Takeshi Uchiumi, Shunichi Kajioka, Seiji Naito
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • Int'l Joint Research