腎細胞がんにおける新しい分子標的治療およびバイオマーカーの開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462504
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 湯浅 健 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (00314162)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 腎がん / 分子標的治療 / 次世代シーケンサー / 治療耐性 / VHL遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

われわれはこれまでに、腎がんの分子標的治療におけるさまざまな臨床因子・問題点などをあきらかにしてきた。腎がんの分子標的治療は、グルコースをはじめとしたさまざまな物質の細胞内取り込み抑制を行なうmTOR阻害剤やチロシンキナーゼ阻害剤である血管新生阻害剤による治療をおこなっている。今回は、グルコース枯渇という比較的シンプルなストレスによる遺伝子発現について、次世代シーケンサーを用いた網羅的な解析をおこない、新しいシグナルの解明に繋がった。すなわち、腎細胞がん株では、NC65, Caki1, Caki2, ACHNの4種はVHLがwild typeであり、SW839, VMCR-RCW, KMRC-1はVHL遺伝子の変異を認めた。4種のVHL wild typeの腎がん細胞株はグルコース枯渇条件下にてN-GlcNAc2修飾タンパク質群が小胞体に蓄積し、小胞体ストレス応答の亢進を認め、G2/M細胞周期が抑制され、有糸分裂カタストロフィー様の細胞死が観察された。VHL遺伝子の変異のある3種の細胞株では、G1/Sで細胞周期が抑制され、細胞死は認めなかった。これは、VHLがん抑制遺伝子の変異を認める腎細胞がんでは、血管新生阻害剤によるグルコース枯渇において増殖抑制を認めるものの、細胞死に至らないという、腎がん治療の現在の臨床と非常にmimicしており、今後、この耐性機構・メカニズムを明らかにして、臨床での治療耐性を克服するヒントを掴みたいと考えている。
現在、腎がん臨床サンプルを用いた次世代シーケンサーによる解析も継続して進めており、すなわち、databaseから、A群 腎摘後に長期無再発症例、再発をしたが、B群 治療に良く反応し5年以上生存例、C群 再発予後不良例。以上の3群にわけて臨床サンプルの解析をすすめ、腎がんの進行・転移に関わる遺伝子変化と、治療効果と関連する遺伝子変化の解明に向けて研究を継続している。

Research Products

• [Journal Article] Clinical outcome of urachal cancer in Japanese patients. (2016)
  • Author(s): Hayashi T, Yuasa T, Uehara S, Inoue Y, Yamamoto S, Masuda H, Fujii Y, Fukui I, Yonese J.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 21 Pages: 133-138
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0866-8.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-line targeted therapy: a population-based study. (2015)
  • Author(s): Ko JJ, Xie W, Kroeger N, Lee JL, Rini BI, Knox JJ, Bjarnason GA, Srinivas S, Pal SK, Yuasa T, Smoragiewicz M, Donskov F, Kanesvaran R, Wood L, Ernst DS, Agarwal N, Vaishampayan UN, Rha SY, Choueiri TK, Heng DY.
  • Journal Title: Lancet Oncol. Volume: 16 Pages: 293-300
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71222-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prior administration of a non-steroidal anti-androgen failed to prevent the flare-up caused by a luteinizing hormone-releasing hormone agonist in a patient with metastatic prostate cancer. (2015)
  • Author(s): Uehara S, Yuasa T, Fujii Y, Yano A, Yamamoto S, Masuda H, Fukui I, Yonese J.
  • Journal Title: BMC Res Notes. Volume: 8 Pages: 335
  • DOI: 10.1186/s13104-015-1297-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Surveillance policy for Japanese patients with stage I testicular germ cell cancer in the multi-detector computed tomography era. (2015)
  • Author(s): Yuasa T, Inoshita N, Tanaka H, Urakami S, Yamamoto S, Fujii Y, Masuda H, Fukui I, Ishikawa Y, Yonese J.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 20 Pages: 1198-1202
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0828-1.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical outcome of patients with pancreatic metastases from renal cell cancer. (2015)
  • Author(s): Yuasa T, Inoshita N, Saiura A, Yamamoto S, Urakami S, Masuda H, Fujii Y, Fukui I, Ishikawa Y, Yonese J.
  • Journal Title: BMC Cancer. Volume: 15 Pages: 46
  • DOI: 0.1186/s12885-015-1050-2.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Characteristics of Long-term and Short-term Survivors of Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Targeted Therapies: Results from the International mRCC Database Consortium. (2015)
  • Author(s): Fay AP, Xie WL, Lee LC, Harshman LC, Bjarnason GA, Knox SE, Wood L, Vaishamayan UN, Yuasa T, Tan MH, Rha SY, Donskov F, Agarwa N, Kollmannsberger CK, North SA, Rini BI, Choueiri TK, Heng DYC
  • Journal Title: Clinical Genitourinary Cancer Volume: 13 Pages: 150-155
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2014.09.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Outcome of Patients With Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma: Results From the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. (2015)
  • Author(s): Kyriakopoulos CE, Chittoria N, Choueiri TK, Kroeger N, Lee JL, Srinivas S, Knox JJ, Bjarnason GA, Ernst SD, Wood LA, Vaishampayan UN, Agarwal N, Pal SK, Kanesvaran R, Rha SY, Yuasa T, Donskov F, North SA, Heng DY, Rini BI.
  • Journal Title: Clin Genitourin Cancer Volume: 13 Pages: e79-85
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2014.08.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Editorial Comment to p21-activated kinase 1 predicts recurrence and survival in patients with non-metastatic clear cell renal cell carcinoma. (2015)
  • Author(s): Yuasa T
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 22 Pages: 434-435
  • DOI: 10.1111/iju.12732.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical response to induction chemotherapy predicts improved survival outcome in urothelial carcinoma with clinical lymph nodal metastasis treated by consolidative surgery. (2015)
  • Author(s): Urakami S, Yuasa T, Yamamoto S, Sakura M, Tanaka H, Hayashi T, Uehara S, Inoue Y, Fujii Y, Masuda H, Fukui I, Yonese J.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 20 Pages: 1171-1178
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0839-y