尿路結石におけるオステオポンチン抗体を用いた分子標的治療の開発

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25462518
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 本間 秀樹 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20260789)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 郡 健二郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30122047) ; 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80551267)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 尿路結石 / オステオポンチン / サル

Research Abstract

オステオポンチン（OPN）の機能解析を行うため、OPNノックアウトマウスを作成しモデルマウス同様にシュウ酸前駆物質を投与し検討した。OPNノックアウトマウスではwild typeと比較し、結石形成数が少なく、形態的にも結石が成長しないことから、OPNが結石形成に必須であることを証明した。さらにOPN機能部位の詳細を検討するため、①Ca結合領域、②細胞接着領域に注目し、各々を機能不全にした変異OPN遺伝子導入トランスジェニックマウスを作成し検討した結果、Ca結合領域は結石の成長に、細胞接着領域は結石の形成量に関与することを明らかにした。上記の研究結果をふまえ、RGD配列に隣接するトロンビン切断部位に対する特異的な抗体（OPN抗体）を作成した。OPN抗体を結石モデルマウスに投与したところ、尿細管の細胞障害や結晶の尿細管細胞への接着を抑えることで結石形成量や形態形成が抑制されることを証明した。
これまでの知見は、マウスを用いた動物実験であったため、より遺伝的背景がヒトと類似したサルにおける腎結石研究を現在は行っている。サルにおける尿路結石の形成リスクの検討のため、サルの中において、自然発症する個体をCTにて探索している。サルはヒトと比較し、尿路結石が少ない動物と考えられており、その個体は特徴的であり、その尿中パラメーターや組織学的検討を継続して行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

サルはヒトと比べて、尿路結石形成リスクが少ない。主に、食べ物の影響と考えている。尿路結石形成を認めるサルのN数が少ないため、尿中パラメーターや組織学的検討が進んでいかないことが問題である。

Strategy for Future Research Activity

シュウ酸食を投与することで、メタボリックシンドロームと高Ca尿を惹起することで、病的に尿路結石形成を誘発し、尿路結石モデルマウスを確立する。同時に、尿路結石形成パラメーターを、尿中、組織学的検討を行う。
最終的には、OPN抗体を投与し、結石形成抑制効果、尿中バイオマーカーの変化について検討するとともに、ヒトへの投与にむけた毒性実験を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

サル個体の結石罹患をみるため、CTを行った。CTのみの検査であり、所望品がすくなかったため。
サルへのシュウ酸投与を計画し、サルにおける尿路結石形成モデルを作成する。モデル動物作成には、ある程度の頭数での検討が必要であり、また尿中パラメータ－や組織学的検討を行う際に、消耗費が発生する。

Research Products

• [Journal Article] The association between the incidence of urolithiasis and nutrition based on Japanese national health and nutrition surveys. (2013)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Ando Ryosuke, Kubota Yasue, Tozawa Keiichi, Hayashi Yutaro, Gao Bing, Suzuki Sadao, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Urolithiasis Volume: 41 Pages: 217-224
  • DOI: 10.1007/s00240-013-0567-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of official technical training for urologists on the efficacy of shock wave lithotripsy. (2013)
  • Author(s): Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Niimi Kazuhiro, Hirose Yasuhiko, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Kubota Yasue, Umemoto Yukihiro, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Urolithiasis Volume: 41 Pages: 487-492
  • DOI: doi: 10.1007/s00240-013-0586-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of the loci 5q35.3, 7p14.3 and 13q14.1 with urolithiasis in the Japanesse population. (2013)
  • Author(s): 71. Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Usami Masayuki, Ito Yasuhiko, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Hirose Masahito, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Higashi Yoshikazu, Sato Yoshikazu, Matsuda Koichi, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: European Urology Supplements Volume: 12 Pages: 36
  • DOI: doi:10.1038/jhg.2013.59
• [Journal Article] Macrophage-derived cytokines and chemokines may be novel markers to predict calcium oxalate stone formation in humans. (2013)
  • Author(s): kada Atsushi, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Ito Yasuhiko, Hirose Yasuhiko, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Usami Masayuki, Kobayashi Takahiro, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: European Urology Supplements Volume: 12 Pages: 60
• [Journal Article] The technique of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone splint-leg position: Prone position is suitable for simultaneous operation of flexible ureteroscopy and mini-percutaneous nephrolithotomy. (2013)
  • Author(s): 74. Hamamoto Shuzo, Yasui Takahiro, Koiwa Satoshi, Isero Tetsuya, Kamiya Hiroyuki, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Hashimoto Yoshihiro, Tozawa Keiichi, Iwase Yutaka, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: European Urology Supplements Volume: 12 Pages: 68
• [Journal Article] 80. Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Hamamoto Shuzo, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro: Efficacy of retroperitoneal laparoscopic ureterolithotomy for the treatment of large proximal ureteric stones and its impact on renal function. (2013)
  • Author(s): 80. Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Hamamoto Shuzo, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Springer Plus Volume: 2 Pages: 600
  • DOI: doi:10.1186/2193-1801-2-600
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Association of the loci 5q35.3, 7p14.3 and 13q14.1 with urolithiasis in the Japanesse population. (2013)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Usami Masayuki, Ito Yasuhiko, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Hirose Masahito, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Higashi Yoshikazu, Sato Yoshikazu, Matsuda Koichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: 2nd Meeting of the EAU Section of Urolithiasis
  • Place of Presentation: the Hotel Scandic Copenhagen（コペンハーゲン、デンマーク）
  • Year and Date: 20130905-20130907
• [Presentation] The technique of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone splint-leg position: (2013)
  • Author(s): Hamamoto Shuzo, Yasui Takahiro, Koiwa Satoshi, Isero Tetsuya, Kamiya Hiroyuki, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Hashimoto Yoshihiro, Tozawa Keiichi, Iwase Yutaka, Kohri Kenjiro
  • Organizer: 2nd Meeting of the EAU Section of Urolithiasis
  • Place of Presentation: the Hotel Scandic Copenhagen（コペンハーゲン、デンマーク）
  • Year and Date: 20130905-20130907
• [Presentation] 尿路結石のゲノムワイド解析による再発リスク診断法の確立 (2013)
  • Author(s): 安井 孝周、岡田 淳志、新美 和寛、田口 和己、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第56回 日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
  • Year and Date: 20130510-20130512
• [Presentation] Successful results of endoscopic combined intrarenal surgery against large calculi; (2013)
  • Author(s): Hamamoto Shuzo, Yasui Takahiro, Koiwa Satoshi, Isero Tetsuya, Okada Atsushi, Kamiya Hiroyuki, Hashimoto Yoshihiro, Fujita Keiji, Tozawa Keiichi, Iwase Yutaka, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Effect of an ultrasonic targeting method for kidney and proximal ureter stones on the success rate of shock wave lithotripsy. (2013)
  • Author(s): Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Umemoto Yukihiro, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro, Hamamoto Shuzo:
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] 尿路結石の成因からみた予防法。 (2013)
  • Author(s): 郡 健二郎、岡田 淳志
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] 薬物療法の未来と再発予防 (2013)
  • Author(s): 安井 孝周
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] 「腹臥位」によるTULとPNLの同時治療法の開発～３D-CTによる腹臥位治療の有用性の検討～。 (2013)
  • Author(s): 濵本 周造、安井 孝周、小岩 哲、伊勢呂 哲也、飯田 啓太郎、神谷 浩行、橋本 良博、藤田 圭治、林 祐太郎、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] ゲノムワイド関連解析による尿路結石の新規遺伝子領域の同定と発症リスク診断法への応用 (2013)
  • Author(s): 25. 安井 孝周、岡田 淳志、宇佐美 雅之、伊藤 恭典、戸澤 啓一、東 義人、佐藤 嘉一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] 腎結石の溶解療法の開発に向けたマクロファージによるシュウ酸カルシウム結晶の貪食機序の解明 (2013)
  • Author(s): 28. 岡田 淳志、安井 孝周、田口 和己、藤井 泰普、濵本 周造、伊藤 恭典、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Book] Annual Review 腎臓 2013 (2013)
  • Author(s): 岡田 淳志、郡 健二郎
  • Total Pages: 219-226
  • Publisher: 中外医学社