2015 Fiscal Year Annual Research Report
キネシンモータータンパク質阻害剤を用いた卵巣がんに対する新規治療法の開発
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25462618
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
武永 美津子 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10236490)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 有紀 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (60387066)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | キネシンモータータンパク / KSP阻害 / 細胞周期 / ヒト卵巣がん細胞 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
キネシンモータータンパク質ファミリーの1つであるkinesin spindle protein (KSP)を標的としたKSP阻害剤は、副作用の少ない、新たな機序の抗がん剤になることが期待される。我々はKSPに特異的かつ阻害活性の高い、カルバゾール誘導体構造をもつ新規KSP阻害剤を合成し、これら化合物を用いてヒト卵巣がんA2780に対する抗腫瘍効果をin vitroおよびin vivoで検討した。まず新規合成KSP阻害剤のうちin vitro抗腫瘍効果が最も力価が高いKPYB10602を見出したので、以降KPYB10602に絞り検討した。
KPYB10602を担がんマウスに皮下投与したところ、経時的な腫瘍拡大を用量依存性に抑制し、体重は減少せず増加をみた。しかも腫瘍がほとんど消失した動物もみられた。一方正常マウスに微小管阻害薬を投与すると神経障害に伴う歩行障害がみられたが、KSP阻害剤では全くみられなかった。以上の結果は新規合成KSP阻害剤が、副作用の少ない、新たな機序をもった優れた抗がん剤になる可能性を示唆している。今回皮下投与で評価したが、剤型の工夫を加えることで標的臓器、細胞への到達性が上がり、効果の増大をもたらす可能性、また内服による効果が見いだせる可能性も考えられた。
KPYB10602が細胞分裂期(mitotic phase；M期)の割合およびアポトーシスの割合を顕著に増加させることを、in vitroの検討から見出した。M期の停止は、セキュリン分解の抑制を伴い発現していた。さらにKPYB10602は、活性酸素産生、カスパーゼ分解を促進させることを明らかにした。これに関連するアポトーシス誘導タンパクBax-2の発現を増加させていることを見出した。
以上より、新規合成KSP阻害剤が、KSP阻害によるM期の割合の増加、さらには下流のアポトーシス関連タンパクの発現、活性酸素産生の増加を介してアポトーシス死を誘導した、と考えられた。本研究が、今後の臨床研究に向けた基礎研究成果の1つになることが期待される。
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Research Products
(9 results)
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[Presentation] 新規合成KSP阻害剤のヒト卵巣がんに対する抗腫瘍効果2016
Author(s)
武永美津子, 竹内智起, 山本有貴, 都倉享恵, 新美純, 濱口明美, 太田有紀, 淺井大輔, 大石真也, 中島秀喜, 藤井信孝.
Organizer
日本薬学会第136年会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
Year and Date
2016-03-27 – 2016-03-30
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