2013 Fiscal Year Research-status Report
遺伝子変異の機能評価による家族性滲出性硝子体網膜症の多様性の解析
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25462743
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
近藤 寛之 産業医科大学, 医学部, 教授 (40268991)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田平 知子 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (50155230)
内尾 英一 福岡大学, 医学部, 教授 (70232840)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 家族性滲出性硝子体網膜症 / 遺伝子 / 網膜剥離 / TOPFALSH / レポーターアッセイ / 視神経 |
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| Research Abstract |
家族性滲出性硝子体網膜症は遺伝的多様性が高い疾患である。既知の原因遺伝子として４種類の遺伝子があり、症例全体の５０％を占めると考えられている。これらの遺伝子がコードする蛋白はWNTシグナルのリガンド―受容体の複合体を形成する。この複合体はWNTシグナルを介して網膜血管形成を制御する遺伝子の転写を促進する。遺伝子の異常は転写活性を低下させるが、家族性滲出性硝子体網膜症にみられる変異の多くはミスセンス置換であり、転写活性の低下度はさまざまである。また、遺伝子異常を機能的に中立なミスセンス置換と区別することは困難である。このため家族性滲出性硝子体網膜症の遺伝子診断では検出された変異を臨床像に対比して評価することが困難である。
本研究の目的は家族性滲出性硝子体網膜症の原因となる遺伝子の機能異常とその臨床像の相関を明らかにすることである。これにより適切な遺伝カウンセリングが可能となり、治療方法の開発へ寄与することができる。
本研究では家族性滲出性硝子体網膜症について、（１）日本人にみられた遺伝子異常をカタログ化する、（２）各変異による転写活性の低下度をレポーターアッセイによって評価し、遺伝子型と臨床像の相関を網羅的に解析する、（３）新規の原因遺伝子を同定することにより、家族性滲出性硝子体網膜症の原因の全体像を解明する、ことを推進する。
今年度の実績の概要としては、（１）新たに６家系に遺伝子変異と思われるDNA変化を同定した。（２）４種類の遺伝子のうち３種類を標的として、レポーターアッセイに必要な遺伝子cDNAを導入した発現ベクターを確保した。（３）新規の原因遺伝子としてZNF408遺伝子を同定し、その日本人における遺伝子頻度を調査した。家族性滲出性硝子体網膜症の関連疾患である先天性網膜剥離の原因遺伝子であるATOH7の関与を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
（１）日本人にみられた遺伝子異常をカタログ化する、（２）各変異による転写活性の低下度をレポーターアッセイのよって評価し、遺伝子型と臨床像の相関を網羅的に解析する、（３）新規の原因遺伝子を同定することにより、家族性滲出性硝子体網膜症の原因の全体像を解明する、のうち（１）、（３）は計画通り進行した。
（２）は今年度中に発現ベクターの配列確認と変異導入を計画したが、プラスミド抽出や配列確認（シークエンス）の条件設定に時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）日本人にみられた遺伝子異常をカタログ化する、（２）各変異による転写活性の低下度をレポーターアッセイのよって評価し、遺伝子型と臨床像の相関を網羅的に解析する、（３）新規の原因遺伝子を同定することにより、家族性滲出性硝子体網膜症の原因の全体像を解明する、のうち（１）は計画通り推進する。 （２）は３遺伝子によるレポーターアッセイまで推進する。（３）については柔軟に対応する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] ZNF408 is mutated in familial exudative vitreoretinopathy and is crucial for the development of zebrafish retinal vasculature2013
Author(s)
Collin, R. W., Nikopoulos, K., Dona, M., Gilissen, C., Hoischen, A., Boonstra, F. N., Poulter, J. A., Kondo, H., et al.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 24
Pages: 9856-61
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Occurrence of retinal detachment in Japanese patients with Stickler syndrome2013
Author(s)
Kondo, H, Hayashi, T, Kondo, M, Ohji, M, Kusaka, S
Organizer
Annual meeting of the American Academy of Ophthalmology
Place of Presentation
New Orleans, Luisiana, USA
Year and Date
20131117-20131117
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[Presentation] 先天小瞳孔の遺伝子解析2013
Author(s)
近藤寛之, 田平知子, 宮本直哉, 永田竜朗, 吉田茂生, 山本健, 田原昭彦
Organizer
第117回日本眼科学会総会
Place of Presentation
東京・東京国際フォーラム
Year and Date
20130404-20130404
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