ASK1およびDockファミリー分子の制御による視神経炎の治療研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462766
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 視神経炎 / Dock3 / ASK1

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではこれまで十分に検討を重ねてきた多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を活用し、新しい視神経炎の治療法を開発することを目的としている。すでに我々はToll-like receptor（TLR）の下流で活性化するストレス応答分子であるASK1が、グリア細胞における自然免疫系の活性化に関与することを報告している。実際にASK1欠損マウスではEAEが軽症化するが、発症そのものの抑制は不可能であった。そこで本研究では薬剤によるTLRの発現抑制とASK1シグナル経路阻害の相乗効果により、視神経炎の発症抑制が可能か検討する。さらにASK1の細胞種特異的欠損マウスを複数作成し、同様の検討を行う。すでにそれらのマウスが複数完成し、EAEの軽症化を確認している。
一方、Dock8とよばれるグアニンヌクレオチド交換因子の変異が重症複合免疫不全症に関与すると報告されたが、このような患者では逆に自己免疫疾患が起きにくい可能性がある。そこで本研究ではDock8が視神経炎の発症や重症度に与える影響について、新規遺伝子改変マウスを用いて検討した。その結果、Dock8欠損マウスではEAEが軽症化し、視神経炎や視機能障害も抑制されることがわかった。

Research Products

• [Journal Article] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K., Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 3238-3247
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1720
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.93
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: 56 Pages: 5012-5019
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.15-17142
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y., Harada, T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 592 Pages: 27-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of intraocular peroxisome proliferator-activated receptor gamma in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • Author(s): Katome, T., Namekata, K., Mitamura, Y., Semba, K., Egawa, M., Naito, T., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: Journal of Diabetes and its Complications Volume: 29 Pages: 275-281
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.10.010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] ブリモニジンは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を抑制する. (2015)
  • Author(s): 仙波賢太郎、行方和彦、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 札幌芸文館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する. (2015)
  • Author(s): 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Remarks] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/