ケロイドに対する新規分子標的併用療法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25462798
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 西野 健一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00138471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20186993)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ケロイド線維芽細胞 / HDAC阻害剤 / MEK阻害剤 / コラーゲン

Outline of Annual Research Achievements

ケロイドは傷を修復する線維芽細胞がコラーゲンを異常産生し、細胞自身が異常増殖することが病因と考えられている。申請者らは、このケロイド発症経路に着目した研究を進めてきた。そのケロイド発症経路で重要とされているTGF-β、IL-6経路に着目し、その経路に対し、当施設で見出された有望な分子標的治療薬であるHDAC阻害剤(OBP-801/YM753)とMEK阻害剤(trametinib)の組み合わせによる効果の検討を行った。
平成25年度はそれぞれ単剤によるケロイド線維芽細胞に対する効果を検討し、平成26年度にその二剤の組み合わせの条件検討を行った。HDAC阻害剤(OBP-801/YM753)単剤により、TSAと同様に、細胞増殖抑制、コラーゲン合成抑制効果がみられたものの、MEK阻害剤単剤では、細胞増殖並びにコラーゲン合成の抑制効果は弱い印象であった。そして、併用による効果はWST-8による細胞増殖変化、Western Blottingによるコラーゲン蛋白の一つであるCOL1A2で評価した結果、併用により、HDAC阻害剤単剤の効果を上回る併用効果はみられなかった。また、Western Blottingにて薬剤投与によるシグナル変化をみたところ、HDAC阻害剤、MEK阻害剤ともに、ERK阻害剤効果をもつことが確認された。このことから、HDAC阻害剤によるコラーゲンの抑制効果はERK経路とは別の経路阻害による可能性が示唆された。
HDAC阻害剤の単剤でのケロイド線維芽細胞に対する効果が確認され、さらに副作用の少ないphytochemicalな薬剤による予防も含めた視野を検討に加えた。そして、HDAC阻害効果をもつphytochemicalな化合物の候補について、ケロイド線維芽細胞に対する増殖抑制効果が確認され、さらに詳細な検討に移っている段階である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HDAC阻害剤の細胞増殖抑制、コラーゲン合成抑制効果はみられたものの、MEK阻害剤との併用効果が明らかには認めなかった。併用効果については予定どおり検討を行った。併用効果がみられなかったため、HDAC阻害効果が期待される化合物による、予防も含めた新たな展開を行っており、現在、その効果を確認しているところである。

Strategy for Future Research Activity

現在、HDAC阻害効果が期待される化合物による、ケロイド線維芽細胞に対する増殖抑制効果が確認されており、さらに、コラーゲン合成に対する評価も含めて検討している。さらに、リンパ球との共培養での化合物の効果も検討中である。
それらの結果により、ケロイドに対する予防を含めた治療法を考察する予定である。