口腔がんに対する新規がんペプチドワクチン療法の基礎的・臨床的研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25463115
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 宮崎 晃亘 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10305237)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 淳一 札幌医科大学, 医学部, 助教 (80404739) ; 佐々木 敬則 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50548732) ; 藤野 準己 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60620945) [Withdrawn] ; 道振 義貴 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (00457722) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: がんペプチドワクチン / がん抗原 / 口腔がん / サバイビン / がん免疫

Outline of Annual Research Achievements

口腔がんに対するがんペプチドワクチン療法の臨床的研究では、IFA (incomplete Freund's adjuvant)とIFN (interferon)-α併用のサバイビンペプチドによる第Ⅰ相臨床試験が7例完遂した。臨床効果はSD;3例、PR;4例で、2例で腫瘍マーカー低下がみられた。テトラマー陽性CTL (cytotoxic T lymphocyte)増加は7例、DTH (delayed-type hypersensitivity)反応は1例に認められた。ペプチド単剤と比較して高い効果が得られ、かつ重篤な有害事象は発生しなかった。
基礎的研究では、下顎歯肉がん細胞株からALDEFLUOR assayによりがん幹細胞関連遺伝子を高発現し、免疫不全動物に高い造腫瘍能を示すALDH1陽性細胞を分離した。cDNAマイクロアレイ法を用いた網羅的遺伝子解析によりALDH1陽性細胞に高発現するSPRR1B (small proline-rich protein 1B)を同定した。SPRR1B過剰発現がん細胞株では細胞増殖能の亢進が観察され、siRNA にてSPRR1Bをノックダウンしたがん細胞株では細胞増殖能の抑制がみられた。がん幹細胞はSPRR1Bが過剰発現することによりがん抑制遺伝子である RASSF4発現を抑制し、RAS-MAPKシグナルを亢進することにより細胞増殖能が亢進していることが示唆された。一方で、頬粘膜がん細胞株を樹立し、同患者のPBMCs (peripheral blood mononuclear cells)からCD8+T細胞を分離して、自家がんとCTLのペアを確立した。Limiting DilutionによりCTLクローンを抽出し細胞傷害活性を測定したところ、自家がん特異的HLA-A24拘束性CTLが高率に誘導されたことから、CTLの認識する抗原ペプチドの分離・同定により新たなペプチドワクチン創薬化が可能となる。

Research Products

• [Journal Article] Microenvironmental stresses induce HLA-E/Qa-1 surface expression and thereby reduce CD8+ T-cell recognition of stressed cells (2016)
  • Author(s): Sasaki T, Kanaseki T, Shionoya Y, Tokita S, Miyamoto S, Saka E, Kochin V, Takasawa A, Hirohashi Y, Tamura Y, Miyazaki A, Torigoe T, Hiratsuka H, Sato N
  • Journal Title: Eur J Immunol Volume: 46 Pages: 929-940
  • DOI: 10.1002/eji.201545835
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spontaneous complete remission of methotrexate-associated extranodal B-cell lymphoma of the buccal mucosa: Review of the literature and report of a case (2015)
  • Author(s): Kobayashi J, Miyazaki A, Sekiguchi T, Hiratsuka H
  • Journal Title: J Oral Maxillofac Surg Med Pathol Volume: 27 Pages: 677-681
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2014.11.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 口腔癌の外科治療：国際共同研究の結果と比較して治療結果を検証する (2015)
  • Author(s): 平塚博義, 宮﨑晃亘, 出張裕也, 荻 和弘, 三木善樹, 小林淳一, 上田 愛, 五十嵐友彦,島西真琴, 仲盛健治, 宮川 明, 関口 隆, 井手 隆
  • Journal Title: 札幌医学雑誌 Volume: 84 Pages: 1-6
  • DOI: 10.15114/smj.84.7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 舌扁平上皮癌におけるPD-1, PD-L1の発現と臨床病理学的因子との関連 (2016)
  • Author(s): 岡本準也, 宮崎晃亘, 小林淳一, 宮本 昇, 中井裕美, 出張裕也, 荻 和弘, 平塚博義
  • Organizer: 第34回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 横浜市開港記念会館（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-01-21 – 2016-01-22
• [Presentation] 動注化学放射線療法により腫瘍が消失した口腔扁平上皮癌の検討 (2016)
  • Author(s): 金子 剛, 小林淳一, 宮崎晃亘, 佐々木敬則, 中垣貴文, 宮本 昇, 仲盛健治, 平塚博義
  • Organizer: 第34回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 横浜市開港記念会館（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-01-21 – 2016-01-22
• [Presentation] 口腔癌に対するFDG-PET/CT検査と臨床病理学的因子との関連についての検討 (2016)
  • Author(s): 小林淳一, 宮崎晃亘, 金子 剛, 岡本準也, 出張裕也, 荻 和弘, 中垣貴文, 宮本 昇, 中井裕美, 平塚博義
  • Organizer: 第34回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 横浜市開港記念会館（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-01-21 – 2016-01-22
• [Presentation] Outcome of neck dissection in patients with oral squamous cell carcinoma (2015)
  • Author(s): Miyazaki A, Kobayashi J, Ogi K, Dehari H, Hiratsuka H
  • Organizer: 22nd International Conference on Oral and Maxillofacial Surgery
  • Place of Presentation: メルボルン（オーストラリア）
  • Year and Date: 2015-10-27 – 2015-10-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A clinical analysis of FDG-PET/CT on patients with oral cancer (2015)
  • Author(s): Kobayashi J, Miyazaki A, Dehari H, Igarashi T, Suzuki R, Okamoto J, Hiratsuka H
  • Organizer: 22nd International Conference on Oral and Maxillofacial Surgery
  • Place of Presentation: メルボルン（オーストラリア）
  • Year and Date: 2015-10-27 – 2015-10-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immunotherapeutic benefit of α-interfereon in surviven-2B peptide vaccine for oral cancer patients (2015)
  • Author(s): Miyazaki A, Kobayashi J, Torigoe T, Hirohashi Y, Sasaki T, Miyamoto S, Sato N, Hiratsuka H
  • Organizer: The Joint Meeting of 4th Congress of Asian Society of Head and Neck Oncology & 39th Annual Meeting of Japan Society for Head and Neck Cancer
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-06-03 – 2015-06-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A clinical analysis of FDG-PET/CT examination in patients with oral cancer (2015)
  • Author(s): Kobayashi J, Miyazaki A, Dehari H, Igarashi T, Suzuki R, Okamoto J, Hiratsuka H
  • Organizer: The Joint Meeting of 4th Congress of Asian Society of Head and Neck Oncology & 39th Annual Meeting of Japan Society for Head and Neck Cancer
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-06-03 – 2015-06-06
  • Int'l Joint Research