2013 Fiscal Year Research-status Report
口腔癌患者において予後を規定する抗腫瘍免疫抑制因子の同定～IL8を中心に～
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25463119
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
岡本 正人 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (10243718)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 口腔癌 / IL-8 / CD163 / 微小環境 / バイオマーカー |
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| Research Abstract |
癌患者においては、腫瘍微小環境において免疫抑制状態にある。さらにその免疫抑制状態は全身的にも反映されている。そしてこのことが治療効果の低下や予後不良に密接に関連していると考えられる。我々はまず根治切除可能な口腔扁平上皮癌(OSCC)患者50名において、末梢血のサイトカインを測定し、さらに腫瘍局所のサイトカイン発現および抑制性免疫細胞の浸潤について免疫染色法を用いて検索し、予後との関係につき統計学的に解析した。
StageI/IIのOSCC患者27名において、血清IL-8低値患者は高値患者に比較して無再発生存期間の延長を認めた（p=0.001）。全患者50名においても同様の傾向が認められた（p=0.079）。全患者50名において血清IL-8値と癌細胞におけるIL-8発現ならびに腫瘍浸潤断端へのCD163陽性細胞の浸潤との間に有意な相関関係を認めた（p=0.033及びp=0.038）。IL-8高発現およびCD163陽性細胞の高度浸潤は予後不良と有意な関連が認められた（p=0.007及びp=0.002）。多変量解析によりN分類、癌細胞のIL-8発現ならびに腫瘍浸潤断端へのCD163陽性細胞の浸潤は独立した予後因子であることが明らかとなった。さらに、N0かつ血清IL-8低値患者の3年無再発生存率は100％であった。In vitro実験において、IL-8がCD163陽性あるいはCD206陽性M2マクロファージの誘導を増強させる事が明らかとなった。。
以上より、IL-8が抗腫瘍免疫抑制に働くと言われるM2マクロファージの誘導を介して根治切除術を施行されたOSCC患者の予後不良に関連している可能性が強く示唆された。IL-8は患者の予後不良を規定するバイオマーカーになるとともに、IL-8を標的とした新規治療法が口腔癌患者の予後改善につながる可能性が強く示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
症例数を50例に拡大し、血清ならびに手術材料を詳細に解析した。その結果上記のごとく、血清IL-8値ならびに腫瘍細胞のIL-8発現が根治切除可能な口腔扁平上皮癌(OSCC)患者の予後不良と有意な関連性があることが明らかになった。これは、当初の我々の仮設と一致するデータであった。さらに、仮説を上回る結果として、IL-8発現は腫瘍浸潤先端(IF)へのCD163陽性M2マクロファージの浸潤と強い相関関係を示しM2マクロファージの浸潤はSCC患者の予後不良と相関していた。さらにin vitro実験において、IL-8が抗腫瘍免疫反応を抑制し癌患者の予後不良に関係することが知られているM2マクロファージの誘導を増幅することが明らかとなった。これは世界でも初の知見であり現在論文投稿中である。
予定していた好中球等の免疫染色もすでに終了しており、あとは解析を行うのみである。さらに様々なリンパ球亜群の免疫染色もほぼ終了し現在統計学的解析を行っている。
上記のごとく当初の計画および仮説を上回るデータが得られ、すでに論文を作成し投稿しているが、一方で、動物実験が現在進行中で未だ終了していない。よって、上記の評価とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
動物実験を行う。同系腫瘍を用いた担癌マウスの系を用いて癌細胞由来IL-8が宿主免疫系ならびに癌の進展に及ぼす影響を観察しているが、それに加えて、ヒト化マウスを用いた実験系の確立も目指す。
症例数をさらに拡大して末梢血ならびに手術材料を用いた検討を続ける。検討項目については、IL-8以外のサイトカインについても検討する。手術材料を用いた腫瘍局所の検討では、腫瘍に浸潤した様々な免疫細胞の検出に加えて、癌細胞自身の免疫反応にかかわるシグナル分子の発現についても検索し、予後との関連性につき解析する。少数霊の検討でIL-6も予後規定因子である可能性が強く示唆されている。IL-6の抗腫瘍免疫抑制、腫瘍の進展にかかわるメカニズムついてもin vitroおよびin vivo実験で詳細に検討する。原発腫瘍組織のみならず、リンパ節（センチネル、非センチネル、転移、非転移リンパ節）についても、サイトカインの発現、リンパ球、マクロファージ等の亜群について解析し、予後や再発様式との関連性について詳細に検討する。
上記臨床検体を用いた解析ならびに基礎研究から、治療効果の低下、予後不良を規定する因子と、そのメカニズムを明らかにし、さらに同因子を標的とした新規治療法の開発についても検討する。
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[Journal Article] Prognostic factors related to add-on dendritic cell vaccines on patients with inoperable pancreatic cancer receiving chemotherapy: a multicenter analysis.2014
Author(s)
Kobayashi M, Shimodaira S, Nagai K, Ogasawara M, Takahashi H, Abe H, Tanii M, Okamoto M, Tsujitani S, Yusa S, Ishidao T, Kishimoto J, Shibamoto Y, Nagaya M, Yonemitsu Y.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother,
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dendritic cell-based immunotherapy targeting synthesized peptides for advanced biliary tract cancer.2013
Author(s)
Kobayashi M, Sakabe T, Abe H, Tanii M, Takahashi H, Chiba A, Yanagida E, Shibamoto Y, Ogasawara M, Tsujitani S, Koido S, Nagai K, Shimodaira S, Okamoto M, Yonemitsu Y, Suzuki N, Nagaya M.
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Journal Title
J Gastrointest Surg
Volume: 17
Pages: 1609-1617
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immuno-Chemoradiotherapy for Patients with Oral Squamous Cell Carcinoma: Augmentation of OK-432-Induced Helper T-Cell 1 Response by 5-FU and X-Ray Irradiation.2013
Author(s)
Tano T, Okamoto M, Kan S, Bando T, Goda H, Nakashiro K, Shimodaira S, Shimodaira S, Koido S, Homma S, Sato M, Fujita T, Sato M, Yamashita N, Hamakawa H, Kawakami Y.
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Journal Title
Neoplasia
Volume: 15
Pages: 805-814
Peer Reviewed
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[Journal Article] Augmentation of antitumor immunity by fusions of ethanol-treated tumor cells and dendritic cells stimulated via dual TLRs through TGF-b1 blockade and IL-12p70 production.2013
Author(s)
Koido S, Homma S, Okamoto M, Namiki Y, Takakura K, Takahara A, Odahara S, Tsukinaga S, Yukawa T, Motobe J, Matsudaira H, Nagatsuma K, Kajihara M, Uchiyama K, Arihiro S, Imazu H, Arakawa H, Kan S, Hayashi K, Komita H, Kamata Y, Ito M, Ohkusa T, Gong J, Tajiri H.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 8
Pages: e63498
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Combined TLR2/4-activated dendritic/tumor cell fusions induce augmented cytotoxic T lymphocytes.2013
Author(s)
Koido S, Homma S, Okamoto M, Namiki Y, Takakura K, Takahara A, Odahara S, Tsukinaga S, Yukawa T, Motobe J, Kajihara M, Matsudaira H, Nagatsuma K, Uchiyama K, Arihiro S, Imazu H, Arakawa H, Kan S, Komita H, Ito M, Ohkusa T, Gong J, Tajiri H.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 8
Pages: e59280
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic impact of expression of Bcl-2 and Bax genes in circulating immune cells derived from patients with head and neck carcinoma.2013
Author(s)
Tano T, Okamoto M, Kan S, Nakashiro K, Shimodaira S, Shimodaira S, Koido S, Homma S, Sato M, Fujita T, Kawakami Y, Hamakawa H.
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Journal Title
Neoplasia
Volume: 15
Pages: 305-314
Peer Reviewed
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[Presentation] Dendritic cells pulsed with Wilms’ tumor gene 1 (WT1)-specific and MHC class I and II-restricted epitopes with gemicitabine induce antitumor immune responses with advanced pancreatic cancer2014
Author(s)
Koido S, Homma S, Okamoto M, Mori M, Yoshizaki S, Imazu H, Takakura K, Hayashi K, Kan S, Ishidao T, Yusa S, Shimodaira S, Uchiyama K, Kajihara M, Arakawa H, Ohkusa T, Tajiri H.
Organizer
AACR Annual Meeting 2014
Place of Presentation
San Diego Convention Center
Year and Date
20140405-20140409
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[Presentation] The high plasma IL6 and IL8 are biomarkers for predicting poor clinical outcome of cancer patients treated with peptide cancer vaccines2013
Author(s)
Fujita T, Noji S, Nagumo H, Okamoto M, Sakurai T, Noguchi M, Matsueda S, Itoh K, Hazama S, Oka M, Kawakami Y.
Organizer
第42回日本免疫学会学術集会
Place of Presentation
幕張メッセ
Year and Date
20131211-20131213
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[Presentation] Strong correlation of tumor-infiltrating CD8+ and Foxp3+ T cells with favorable prognosis of patients with colon cancer2013
Author(s)
Xu M, Noji S, Okamoto M, Sakurai T, Fujita T, Torigoe T, Sato N, Sugiura F, Okuno K, Hazama S, Oka M, Kawakami Y.
Organizer
第42回日本免疫学会学術集会
Place of Presentation
幕張メッセ
Year and Date
20131211-20131211
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