2014 Fiscal Year Research-status Report
口腔癌患者において予後を規定する抗腫瘍免疫抑制因子の同定~IL8を中心に~
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25463119
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Research Institution | Kitasato University |
Principal Investigator |
岡本 正人 北里大学, 薬学部, 教授 (10243718)
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Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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Keywords | 口腔癌 / IL-8 / M2マクロファージ / 顆粒球 / 癌微小環境 / 免疫抑制 / バイオマーカー |
Outline of Annual Research Achievements |
癌患者では、癌微小環境において免疫抑制状態にあり、さらにその免疫抑制状態は全身状態にも反映されている。この事が治療効果の低下や予後不良に密接に関連している。我々は予備的研究において、末梢血中のinterleukin(IL)-8値が高い口腔癌患者が予後不良の傾向にある事を見出した。我々は前年度に根治切除可能な口腔扁平上皮癌(OSCC)患者50名において、血清IL-8値が高い患者は腫瘍細胞のIL-8発現も高く、さらに免疫抑制に働くM2マクロファージの腫瘍局所への浸潤も高い事、そしてそのような患者が予後不良である事を示した。in vitro実験でIL-8がM2マクロファージを誘導することも確認した。本年度は、さらにこれらのOSCC患者においてIL-8に関連する他の免疫細胞の腫瘍局所への浸潤について免疫染色法を用いて検討した。腫瘍IL-8発現が高く予後不良の患者においては、腫瘍局所においてCD66b陽性顆粒球の高度浸潤が認められ(p=0.036)、CD66b陽性顆粒球高度浸潤患者は術後の後発リンパ節転移リスクが高いことが分かった(p=0.018)。IL-8は血管新生因子としても知られている。腫瘍IL-8高発現患者の腫瘍局所では、統計学的有意差はなかったもののCD34陽性血管内皮細胞数が多い傾向が認められた(p=0.087)。血管内皮細胞数高値の患者は局所再発リスクが高い事が明らかとなった(0.033)。in vitro実験においてIL-8は多核白血球分画において、CD66bの強発現ならびにTリンパ球の抑制に働くarginaseを誘導した。これは「granulocytic myeloid-derived suppressor cell」と呼ばれる免疫抑制細胞である可能性が強く示唆された。以上よりIL-8は、既知の血管新生のみならず、M2マクロファージや抑制性顆粒球分画を誘導ならびに活性化することにより抗腫瘍免疫抑制に働き予後不良を引き起こす可能性が示唆された。IL-8およびIL-8関連細胞群が予後不良マーカーのみならず新規治療標的となる可能性が強く示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血清IL-8高値患者が予後不良である事のみならず、末梢血IL-8が、癌患者の予後と非常に密接に関連している癌微小環境を反映している事を示す事が出来た。さらに、患者検体の解析から予想されたIL-8の新しい機能をin vitro実験でも証明できた。すなわち、IL-8がM2マクロファージの誘導や抑制性顆粒球(guranulocytic MDSCと考えられる)などの免疫抑制細胞を誘導ならびに活性化して再発リスクを上げている可能性を示す事ができた。 さらに、予備実験で、IL-8以外にも予後不良マーカーとなりうる候補サイトカインに関してもある程度推測されている。同サイトカインの解析、それに関連する腫瘍微小環境の解析、また、末梢と腫瘍局所のみならず、センチネルリンパ節における免疫学的解析にも着手することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
上記の如く予備実験結果から予測されたIL-8以外の候補サイトカインの解析、それに関連する腫瘍微小環境の解析を終了させる。さらに予備実験から、センチネルリンパ節における免疫環境が口腔癌患者の予後に密接に関連している可能性が示唆されている。最終年度に、末梢血、原発腫瘍局所ならびにリンパ節の免疫環境を解析し、その相関関係および予後との関連性を検討し、新規バイオマーカーの確立と新規治療標的の同定を目指す。 本研究で明らかになったバイオマーカーならびに新規治療法は、新たなプロジェクトとして臨床応用を目指してゆく。
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Causes of Carryover |
初年度の経費で必要な抗体、試薬などを大量に購入し、2年間にわたって効率的に使用してきた結果、当該年度には新たに購入する必要がなかった。また、出張旅費などは、他の助成金、寄付金なども使用したために、多くの次年度使用金が生じた。
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Expenditure Plan for Carryover Budget |
初年度に購入した抗体、試薬類はほぼなくなり、最終年度はまたこれらの大量購入が必要になる。データも出てきており論文作成・掲載や学会参加のための費用も必要である。
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Research Products
(48 results)
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[Journal Article] Dendritic cell-based immunotherapy targeting Wilms’ Tumor 1 (WT1) in patients with relapsed malignant glioma2015
Author(s)
Sakai K, Shimodaira S, Maejima S, Udagawa N, Sano K, Higuchi Y, Koya T, Ochiai T, Koide M, Uehara S, Nakamura M, Sugiyama H, Yonemitsu Y, Okamoto M, Hongo K.
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Journal Title
J Neurosurg
Volume: 123
Pages: 989-997
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Phase I pilot study of Wilms tumor gene 1 peptide-pulsed dendritic cell vaccination combined with gemcitabine in pancreatic cancer2015
Author(s)
Mayanagi S, Kitago M, Sakurai T, Matsuda T, Fujita T, Higuchi H, Taguchi J, Takeuchi H, Itano O, Aiura K, Hamamoto Y, Takaishi H, Okamoto M, Sunamura M, Kawakami Y, Kitagawa Y.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 106
Pages: 397-406
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Safety and tolerability of allogeneic dendritic cell vaccination with induction of WT1-specific T cells in a pediatric donor and pediatric patient with relapsed leukemia: A case report and review of the literature2015
Author(s)
Saito S, Yanagisawa R, Yoshikawa k, Higuchi Y, Koya T, Yoshizawa K, Tanaka M, Sakashita K, Kobayashi T, Kurata T, Hirabayashi K, Nakazawa Y, Shiohara M, Yonemitsu Y, Okamoto M, Sugiyama H, Koike K, Shimodaira S.
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Journal Title
Cytotherapy
Volume: 17
Pages: 330-335
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic significance of interleukin-8 and CD163-positive cell-infiltration in tumor tissues in patients with oral squamous cell carcinoma.2014
Author(s)
Fujita Y, Okamoto M, Goda H, Tano T, Nakashiro K, Sugita A, Fujita T, Koido S, Homma S, Kawakami Y, Hamakawa H.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 9
Pages: e110378
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The novel IκB kinase β inhibitor IMD-0560 prevents bone invasion by oral squamous cell carcinoma2014
Author(s)
Tada Y, Kokabu S, Sugiyama G, Nakatomi C, Aoki K, Fukushima H, Osawa K, Sugamori Y, Ohya K, Okamoto M, Fujikawa T, Itai A, Matsuo K, Watanabe S, Jimi E
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 5
Pages: 12317-12330
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic markers for patient outcome following vaccination with multiple MHC class I/II-restricted WT1 peptide-pulsed dendritic cells plus chemotherapy for pancreatic cancer2014
Author(s)
Takakura K, Koido S, Kan S, Yoshida K, Mori M, Hirano Y, Ito Z, Kobayashi H, Takami S, Matsumoto Y, Kajihara M, Misawa T, Okamoto M, Homma S, Ohkusa T, Tajiri H
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 35
Pages: 555-562
Peer Reviewed
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[Journal Article] Predictive biomarkers for the outcome of vaccination of five therapeutic epitope peptides for colorectal cancer2014
Author(s)
Hazama S, Takenouchi H, Tsunedomi R, Iida M, Suzuki N, Iizuka N, Inoue Y, Sakamoto K, Nakao M, Shindo Y, Kanekiyo S, Tokumitsu Y, Yoshimura K, Maeda N, Maeda K, Maeda Y, Matsui H, Yoshino S, Nakamura Y, Fujita Y, Hamamoto Y, Okamoto M, Fujita T, Kawakami Y, Oka M
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 34
Pages: 4201-4205
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immunogenic modulation of cholangiocarcinoma cells by chemoimmunotherapy2014
Author(s)
Koido S, Kan S, Yoshida K, Yoshizaki S, Takakura K, Tsukinaga S, Odahara S, Kajihara M, Okamoto M, Ito M, Yusa S, Ohkusa T, Gong J, Homma S, Tajiri H.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 34
Pages: 6353-6361
Peer Reviewed
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[Journal Article] Treatment with chemotherapy and dendritic cells pulsed with multiple Wilms’ tumor gene 1 (WT1)-specific MHC class I/II-restricted epitopes for pancreatic cancer.2014
Author(s)
Koido S, Homma S, Okamoto M, Takakura K, Tsukinaga S, Odahara S, Koyama S, Imazu H, Mori M, Yoshizaki S, Kan S, Hayashi K, Komita H, Kamata Y, Ito M, Ishidao T, Yusa S, Shimodaira S, Matsushima M, Uchiyama K, Kajihara M, Arakawa H, Misawa T, Toyama Y, Yanagisawa S, Ikegami M, Gong J, Ohkusa T, Tajiri H
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 20
Pages: 4228-4239
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Production of corticotropin-releasing factor and urocortin from human monocyte-derived dendritic cells is stimulated by commensal bacteria2014
Author(s)
Koido S, Ohkusa T, Kan S, Takakura K, Saito K, Ito Z, Kobayashi H, Takami S, Komita H, Kajihara M, Uchiyama K, Arakawa H, Ito M, Okamoto M, Homma S, Tajiri H
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Journal Title
World J Gastroenterol
Volume: 20
Pages: 14420-14429
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes by fusion cells generated from allogeneic plasmacytoid dendritic and tumor cells2014
Author(s)
Koido S, Homma S, Kan S, Takakura K, Namiki Y, Kobayashi H, Ito Z, Uchiyama K, Kajihara M, Arihiro S, Arakawa H, Okamoto M, Ohkusa T, Gong J, Tajiri H
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 45
Pages: 470-478
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic factors related to add-on dendritic cell vaccines on patients with inoperable pancreatic cancer receiving chemotherapy: a multicenter analysis2014
Author(s)
Kobayashi M, Shimodaira S, Nagai K, Ogasawara M, Takahashi H, Abe H, Tanii M, Okamoto M, Tsujitani S, Yusa S, Ishidao T, Kishimoto J, Shibamoto Y, Nagaya M, Yonemitsu Y
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother
Volume: 63
Pages: 797-806
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] A first line treatment of pancreatic cancer by WT1 peptide-pulsed dendritic cell vaccine combined with gemcitabine2014
Author(s)
Mayanagi S, Sakurai T, Kitago M, Matsuda T, Fujita T, Higuchi H, Taguchi J, Takeuchi H, Itano O, Okamoto M, Sunamura M, Kawakami Y, Kitagawa Y
Organizer
第73回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
パシフィコ横浜、横浜
Year and Date
2014-09-25 – 2014-09-27
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[Presentation] Tumor infiltrations of T-cells are immune-biomarkers for prognosis of colon cancer patients2014
Author(s)
Fujita T, Xu M, Popivanova B, Okamoto M, Sakurai T, Torigoe T, Sato N, Sugiura F, Okuno K, Hazama S, Oka M, Kawakami Y
Organizer
第73回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
パシフィコ横浜、横浜
Year and Date
2014-09-25 – 2014-09-27
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