2014 Fiscal Year Research-status Report
脂肪酸の組み合せによる脂肪毒性誘導メカニズムの解明
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25504005
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
北浦 靖之 名古屋大学, 生命農学研究科, 助教 (90442954)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脂肪酸 / 細胞毒性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遊離脂肪酸（FFA: free fatty acid）は脂肪毒性を有していると考えられており、近年 FFA 濃度変化に加え、FFA 組成変化とメタボリックシンドロームとの間に密接な関係があると指摘されているが、その詳細なメカニズムに関する情報はほとんどない。本研究ではin vitroで培養細胞を用いて脂肪毒性の高い組み合せを同定し、in vivoで様々な疾病に伴う血中・組織内FFA 組成の変化を調べ、これらを総合的に解析することにより、新たなメタボリックシンドロームの危険因子としての「FFA プロファイル」を明らかにすることを目的とする。様々な培養細胞に対して細胞毒性のある脂肪酸（主に長鎖飽和脂肪酸）が１価不飽和脂肪酸（MUFA: monounsaturated fatty acid）により、その毒性効果が抑制されることを見いだした。in vitro での脂肪毒性の分子メカニズムを解明するため、MUFA の細胞内への取り込みについて調べたところ、長鎖飽和脂肪酸に比べ、高いことを見いだした。このことから、長鎖飽和脂肪酸の細胞内への取り込みを MUFA が拮抗することで、細胞毒性を抑制する可能性が示唆された。また、メタボリックシンドロームモデルマウスを作製し、in vivo での脂肪毒性を解析するため、高脂肪食を 12 週間摂取させたところ、インスリン抵抗性がみられたが、肝障害マーカー（ALT, AST など）の血中濃度上昇はみられず、肝臓での細胞毒性はみられなかった。このマウスの様々な組織における細胞毒性、FFA 組成について解析中であるが、さらに長期間の高脂肪食摂取が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
様々な疾病におけるFFA組成を解析するため、まず、メタボリックシンドロームモデルマウスの作製を行い、高脂肪食摂取により、インスリン抵抗性を誘導させることができたが、肝臓での細胞毒性がみられなかった。他組織での細胞毒性について解析する際、肝臓のように血中マーカーなどで簡便に調べることができないため、解析に時間がかかっており、in vivoでのFFA組成については未解析である。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、in vivo における FFA 組成について解析を行うため、長期間の高脂肪食摂取によるメタボリックシンドロームモデルマウスを作製し、細胞毒性が認められたマウスの血中、組織中FFAをLC/MSにより分析する。また、様々なトリグリセライドとヘパリンを併用することで、人為的にマウス体内の FFA 組成を変化させ、細胞毒性（特に肝臓）を組織障害マーカー（ALT, ASTなど）の血中濃度により調べ、in vivo で細胞毒性の強い、もしくは抑える脂肪酸組成を明らかにする。
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