2014 Fiscal Year Research-status Report
肥満の食リズム異常に関わる摂食促進ホルモン・グレリンの役割
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25504019
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
御船 弘治 久留米大学, 医学部, 准教授 (70174117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田尻 祐司 久留米大学, 久留米大学・医学部, 准教授 (80469361)
西 芳寛 久留米大学, 久留米大学・医学部, 講師 (20352122)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | グレリン / グレリン遺伝子欠損マウス / 高脂肪食 / 摂食リズム / 肥満制御 / ニューロメジン / 抹消時計遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成26年度は「肥満制御機構に関わるグレリン・摂食リズムの役割」について以下の研究を実施した。
①高脂肪食による肥満モデルマウスの摂食抑制関連ペプチドおよび末梢時計遺伝子発現の日内変動：野生型（WT）マウスの普通食給餌（CD）群と高脂肪食給餌（HFD；60 kcal% fat）群（8週間給餌）の7時、13時、19時、25時における視交叉上核のニューロメジンUとS（摂食抑制因子・概日リズム因子）および胃内のPer2、BMAL1、CLOCKなどの時計遺伝子発現を比較検討した。視交叉上核のニューロメジンUとSの発現は、HFD群では暗期に有意に高くなり明期に有意に低くなるCD群とは異なる日内リズムが存在した。さらに、胃内の時計遺伝子発現の日内リズムは、Per2においてのみCD群とHFD群とでは異なるパターンが存在した。高脂肪食給餌により摂食抑制関連因子においても日内リズムに異常が生じ、一部の末梢時計遺伝子発現の日内リズムも異常をきたしていることが明らかとなった。
②高脂肪食負荷マウスにおけるグレリン末梢投与後の摂餌行動：WTマウスのCD群とHFD群（12週間給餌）にグレリンアゴニスト（GHRP-6）を明期（9時30分、15時30分）および暗期（21時30分、3時30分）に腹腔内投与し、摂餌行動（摂餌量、活動量）を比較検討した。グレリンアゴニストを投与すると、CD群では何れの時刻においても摂餌行動が認められたが、HFD群では明期に投与すると摂餌行動が認められたが、暗期における時刻に投与しても、摂餌行動は発現しなかった。
以上の結果より、高脂肪食にて生じる食リズム異常には、摂食促進作用を有すグレリン以外の摂食抑制因子や末梢時計遺伝子の日内リズム異常も関与し、また肥満モデルではグレリン末梢投与による摂餌行動に異常が生じ、摂餌リズム異常との関連を示唆する結果であると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度予定していた野生型（WT）マウスおよびグレリンKOマウスを用いた「摂餌制限/自発運動による肥満制御に関わるグレリン・摂食リズムの役割」について、①食餌制限によるグレリン動態および基礎代謝の解析、②食餌制限＋自発運動時のグレリン動態および基礎代謝の解析などに必要な動物実験をほぼ終了し、現在解析中である。さらに、グレリンアゴニスト投与実験から新たな知見も得ることができ、当初の予定に入れていなかった摂食抑制因子や時計遺伝子制御における日内リズム解析も進み、今後は、視床下部室傍核oxytocin→延髄の孤束核プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンを介する摂食抑制機序も研究視野に入れて本研究を発展させる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成25および26年度の研究結果より、高脂肪食給餌により摂食リズムに異常をきたし、摂食促進ホルモン・グレリン動態が普通食給餌マウスに比べ日内リズムパターンにズレが生じていることや、視交叉上核の摂食抑制因子や胃内の末梢時計遺伝子の一部においても日内リズム異常を来していることが明らかとなった。さらに、グレリン末梢投与による摂食促進効果は、肥満モデル動物では明期と暗期により異なり、グレリン日内リズムやGHS-Rの異常が生じ、摂餌リズム異常との関連が示唆された。これらの高脂肪食給餌による肥満におけるグレリンの摂食活動メカニズムの解析結果を踏まえ、グレリンの関与が最も強く認められた摂食リズムや肥満制御機構において、グレリンKOマウスを用いグレリンのagonist, antagonistなどによる介入を行い、摂食活動への影響およびその他のパラメーターの変動を検討し、食リズム異常へのグレリン治療の可能性を探索する。
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