2013 Fiscal Year Annual Research Report
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25540138
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
杉田 有治 独立行政法人理化学研究所, 杉田理論分子科学研究室, 主任研究員 (80311190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
李 秀栄 独立行政法人理化学研究所, 杉田理論分子科学研究室, 研究員 (50390670)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | タンパク質ーリガンド認識 / 低親和性複合体構造予測 / 糖鎖 / レクチン / レプリカ交換分子動力学法 / CMAP補正 |
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| Research Abstract |
タンパク質によるリガンド認識は、生物科学や創薬化学の中心的課題の１つである。構造解析が可能な高親和性リガンドの結合構造予測に比べ、低親和性複合体構造の予測は非常に困難である。本研究課題では、構造柔軟性を持つ糖鎖リガンドに着目し、計算機を用いた低親和性複合体の構造予測に向けて以下の研究を実施した。
1. 糖鎖の既存力場の検証と新たなCMAP補正の開発 糖鎖が溶液中でとりうる立体構造分布の解明は、低親和性糖鎖の結合構造予測を実現するための前提となる。溶液中の糖鎖は単一構造ではなく幾つかのコンフォマーとして存在することが知られている。広く用いられているAMBERとCHARMM力場を用いた計算を行った結果、平衡構造分布に顕著な違いが見られた。そこで、柔軟性の高いα1-6結合の配向に対して高精度量子化学計算の結果を完全に再現するCMAP補正を新たに開発した。新たなCMAP補正を用いて2糖、3糖の計算を行い、既存の力場と比べて、実験値に近いα1-6結合の配向分布を得た。
2. 構造探索法の検証 糖鎖の構造柔軟性を正しく求めるためには、力場の精度とともに、十分な構造探索が必要である。我々は温度をパラメタとしたレプリカ交換分子動力学法（REMD）とα1-6結合の2つの二面角をパラメタとしたレプリカ交換アンブレラサンプリング法（REUS）を用いて2糖、3糖の計算を行った。その結果、糖鎖の構造柔軟性を正しく評価するためには、温度に加え、α1-6結合の二面角を反応座標としたREUS法の様な計算が必要であることを示した。
力場開発と構造探索法の検証に予想以上の時間を要した結果、OS9と糖鎖複合体構造の予測については、初期モデリングと既存の方法を用いた予備計算に留まった。今後、複合体構造の本格的な計算を実施し、NMRなどの実験結果と比較し、信頼できる予測法の確立を目指す。
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