2015 Fiscal Year Annual Research Report
化学物質曝露によるエピゲノム撹乱は脳で選択的スプライシング異常をもたらすか?
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25550039
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
矢追 毅 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40311914)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 選択的スプライシング異常 / エピゲノム異常 / 環境化学物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①我々は、胎生期BPA曝露が生後大脳の神経細胞に影響を及ぼす分子機構として、エピゲノム異常を介した選択的スプライシングの撹乱を想定しその検証のため本研究(3年間)を企図した。本研究を通じて「質的な」発現変動の重要性に着眼することで、広く化学物質影響の分子機構解明に新しい視座を与えることをめざす。②これまでに見いだしたエクソン選択比率に曝露影響を受ける遺伝子群には、神経伝達関連やシナプス関連蛋白質および神経軸索伸長など神経発生・神経機能関連蛋白をコードする遺伝子、RNA代謝（スプライシングやmRNA安定性）を司る遺伝子群に富む傾向が明らかにしてきたが、標的エクソンが各蛋白の構造上においてどのような特徴と対応しているかを検討した。1) 標的エクソンは主にミニエクソンであったが、多くは短いアミノ酸配列の置換であり、ついでノンコーディングのmRNAへと変換するタイプのものがあった。前者の場合、共通する特徴として、天然変性アミノ酸配列領域をコードしていること、既知の蛋白相互作用機能を有するドメイン構造の近傍に存在する傾向を見いだした。それらの中には先行研究によって実際に蛋白相互作用機能の発現に決定的な役割を果たすこと、あるいは近傍ドメイン機能の微調整を担うことが明らかにされているものを含んでいた。こうしたことから、「量的トランスクリプトームの変化は終息しているが、質的トランスクリプトーム変動が生じている」という当初かかげた仮説は「量的から質的トランスクリプトームへと移行し、プロテオームの機能的変動が生じ維持されている」という仮説に変更し今後検証していくことができるのではないかと考えている。標的部位のクロマチンの開閉状態をエクソン５’側領域の配列に着目してChip-定量PCR法による解析を行ない。DNAメチル化が関連するものとヒストンマークの変化に対応するものを見いだした。
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