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2013 Fiscal Year Research-status Report

プロスタグランジンの短工程合成

Research Project

Project/Area Number 25620074
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

林 雄二郎  東北大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (00198863)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords有機合成 / 有機触媒 / 不斉合成 / 天然物合成 / プロスタグランジン
Research Abstract

プロスタグランジンは強力な生物活性を有数する天然有機化合物であり、その誘導体は医薬品として臨床で使用されている。多くの研究者によってその合成研究が行われている。実際に医薬品の製造に用いられているCoreyの合成では、例えばPGE1に関しては19段階のステップを必要とする。我々は短工程でのPGE1メチルエステルの合成を検討した。我々は既にdiphenylprolinol silyl ether 触媒がアルデヒドとニトロアルケンのマイケル反応の優れた触媒であることを明らかにしている。今回、スクシンアルデヒドとニトロアルカンにこの触媒を作用させると、不斉触媒マイケル反応に引き続き、Henry 反応が進行し、形式的不斉3+2付加環化反応が進行する事を見出した。アルデヒドを単離する事なく、連続してリン酸エステルとのホーナー・ワズワース・エモンス反応を行い、ω-鎖を構築し、プロスタグランジンに必要な全炭素を導入した。(-)-Diisopinocamphenyl chloroboraneを用いてα-鎖のC15位カルボニル基をジアステレオ選択的に還元し(dr = 96 : 4),アリルアルコールとした後、ニトロアルコールの脱水反応によりニトロアルケンを収率75%で合成した。エナンチオ選択性は94% eeと極めて高く,最初の不斉反応が立体選択的に進行している事が明らかになった。次にDABCOを作用させることにより、一挙にシクロペンテノンが生成した。以下、過酸化水素水によりエポキシドとした後, 亜鉛によるエポキシドの開環反応によりプロスタグランジンE1メチルエステルを合成した。なお、最後の4段階は一つの反応容器内で行う事ができ、最終的には3つの反応容器を用いるだけの効率的なPGE1メチルエステルの合成法を確立する事に成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

予定化合物のプロスタグランジンE1メチルの3ポット合成法を予定よりかなり早く確立することができた。研究計画段階では、できるだけ短工程での全合成を目指していたが、わずか3ポットで合成する事ができるとは予期していなかった。予想以上の成果であると考えている。

Strategy for Future Research Activity

初年度の研究でプロスタグランジンE1メチルエステルを合成できたが、プロスタグランジン誘導体には実際の医薬品として使用されている化合物が他にも存在する。そのような化合物も今回開発した手法を利用すれば簡便に合成する事ができると考え、それらの化合物の短工程合成法に挑戦する。また本合成の途中で見いだした、不斉触媒3+2付加環化反応に関してもその一般性を検討する。新規光学活性シクロペンタン誘導体の合成手法としての確立を目指す。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

予想以上に計画が首尾よく進行したために、1年目は予定より少ない経費で多くの成果をあげることができた。
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進した事に伴い発生した未使用額であり、平成26年度請求額とあわせ、平成26年度の研究遂行に使用する予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2013 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Pot-Economy in the Synthesis of Prostaglandin A1 and E1 Methyl Esters2013

    • Author(s)
      Y. Hayashi, S. Umemiya
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 52 Pages: 3450-3452

    • DOI

      10.1002/anie.201209380

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] プロスタグランジンE1メチルエステルの3ポット合成

    • Author(s)
      梅宮茂伸、林雄二郎
    • Organizer
      第24回 万有仙台シンポジウム
    • Place of Presentation
      仙台国際センター
  • [Presentation] プロスタグランジンE1メチルエステルの3ポット合成

    • Author(s)
      梅宮茂伸、林雄二郎
    • Organizer
      第55回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      同志社大学・寒梅館
  • [Presentation] Total Synthesis of Prostaglandin E1 Methyl Ester by Three One-pot Operations

    • Author(s)
      Shigenobu Umemiya, Yujiro Hayashi
    • Organizer
      第13回国際抗生物質関連化学会議
    • Place of Presentation
      富士ビューホテル
  • [Presentation] Concise Total Synthesis of Prostaglandin E1 Methyl Ester

    • Author(s)
      Shigenobu Umemiya, Yujiro Hayashi
    • Organizer
      平成25年度化学系学協会東北大会及び日本化学会東北支部70周年記念国際会議
    • Place of Presentation
      東北大学・川内キャンパス

URL: 

Published: 2015-05-28  

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