2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25640040
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
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2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | CRAG / 脊髄小脳変性症 / 遺伝子治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脊髄小脳変性症は治療法が確立されていない神経変性疾患である。本研究グループにより同定されたCRAGは、脊髄小脳変性症の原因タンパク質である異常伸長したポリグルタミンタンパク質(PolyQ)の分解を促進すること、およびCRAGは転写因子SRFを活性化することで神経細胞保護することが明らかになっている。しかしながらその詳細な分子機構、およびCRAGの生体内における役割は不明である。私たちはCRAGノックアウトマウスを作製し解析した結果、CRAG欠損マウスは生後３週齢で致死を示した。CRAGは神経細胞の生存に必須の分子であることが明らかになりCRAGが脊髄小脳変性症だけでなく、様々な神経変性疾患に応用できる可能性が示された。CRAGによるSRFの活性化機構においてCRAGはELK1と結合してSRFを活性化することが明らかとなった。これまでCRAGの活性化機構は不明であったが、CRAG自身がスモ化修飾を受けて核移行することがわかった。さらにスモ化されないCRAGの変異体に核移行シグナルを付加して強制的に核移行させてもSRFの活性化は認められなかった。この結果はCRAGのスモ化修飾は核移行のみならず核内でもSRFの活性化に必須であることがわかった。またCRAGはELK1を細胞質から核に移行させることにより細胞の生存を高めていることが示唆された。CRAGは神経細胞の細胞死を強力に抑制できることが証明され、脊髄小脳変性症をはじめ神経変性疾患の遺伝子治療に有用であることが示された。現在CRAGのスモ化酵素の同定を試みている。これまでの知見を論文にまとめ現在投稿中である。
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[Journal Article] One-year follow-up of transgene expression by integrase-defective lentiviral vectors and their therapeutic potential in spinocerebellar ataxia model mice.2014
Author(s)
Saida, H., Matsuzaki, Y., Takayama, K., Iizuka, A., Konno, A., Yanagi, S., and Hirai, H.
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Journal Title
Gene Ther.
Volume: 21
Pages: 820-827
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Downregulation of Centaurin gamma1A increases synaptic transmission at Drosophila larval neuromuscular junctions.2014
Author(s)
Homma, M., Nagashima, S., Fukuda, T., Yanagi, S., Miyakawa, H., Suzuki, E., and Morimoto, T.
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Journal Title
Eur. J. Neurosci.
Volume: 40
Pages: 3158-3170
DOI
Peer Reviewed
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