癌におけるDNAメチル化の生理的・病理的意義の再検討と臨床応用への模索

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25640079
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 丸山 玲緒 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (60607985)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: DNAメチル化

Outline of Annual Research Achievements

本研究は癌化の過程で生じるDNAメチル現象の普遍性と、その生理的・病理的意義を明らかにすることを目的とした。初めに現在公共データベースとして利用可能なゲノムワイドなメチル化データをできる限り多く収集し、自施設に蓄積しているメチル化データと合わせ、その統合解析を行うためのプラットフォームの構築を行った。特にENCODEプロジェクトで公開されているRRBS(Reduced Representation Bisulfite Sequencing)データやTCGA(The Cancer Genome Atlas)で公開されているメチル化アレイデータ(Infinium Human Methylation 450k)を詳細に解析し、各種癌で普遍的にメチル化されている領域とそのゲノム上における分布様式を明らかにした。それらの解析結果をもとに、各種癌細胞株におけるエピゲノム状態を実際に検証した。正常組織から癌が発生し進展する過程において、普遍的にDNAメチル化を起こすような候補領域を同定することができた。それらの領域のゲノム構造的な特徴や近傍遺伝子の機能的特徴等も詳細に解析した。これら一連の解析結果から、この普遍的なDNAメチル化現象にはおそらくクロマチン高次構造の変化が関与しているものと推測した。次にこの仮説を検証するためのモデルとして正常上皮細胞の培養を試み、そのメチル化データや発現データを取得し解析を行った。現在は各種刺激や遺伝子導入によるメチル化の変化をスクリーニングするとともに、普遍的なDNAメチル化が生じる分子メカニズムやその生理的・病理的意義についての検証を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Age- and pregnancy-associated DNA methylation changes in mammary epithelial cells (2015)
  • Author(s): Huh SJ, Clement K, Jee D, Merlini A, Choudhury S, Maruyama R, Yoo R, Chytil A, Boyle P, Ran FA, Moses HL, Barcellos-Hoff MH, Jackson-Grusby L, Meissner A, Polyak K
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 4 Pages: 297-311
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.12.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of DNA methylation in bowel lavage fluid for detection of colorectal cancer (2014)
  • Author(s): Harada T, Yamamoto E, Yamano HO, Nojima M, Maruyama R, Kumegawa K, Ashida M, Yoshikawa K, Kimura T, Harada E, Takagi R, Tanaka Y, Aoki H, Nishizono M, Nakaoka M, Tsuyada A, Niinuma T, Kai M, Shimoda K, Shinomura Y, Sugai T, Imai K, Suzuki H
  • Journal Title: Cancer Prevention Research Volume: 7 Pages: 1002-1010
  • DOI: 10.1158/1940-6207
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JARID1B is a luminal lineage-driving oncogene in breast cancer (2014)
  • Author(s): Yamamoto S, Wu Z, Russnes HG, Takagi S, Peluffo G, Vaske C, Zhao X, Moen Vollan HK, Maruyama R, Ekram MB, Sun H, Kim JH, Carver K, Zucca M, Feng J, Almendro V, Bessarabova M, Rueda OM, Nikolsky Y, Caldas C, Liu XS, Polyak K
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 25 Pages: 762-777
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2014.04.024
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genome-wide identification of lincRNAs epigenetically silenced by DNA methylation in colon cancer. (2014)
  • Author(s): Igarashi T, Kumegawa K, Maruyama R, Yamamoto E, Tsuyada A, Suzuki R, Niinuma T, Kai M, Yamano H, Sugai T, Tokino T, Shinomura Y, Suzuki H.
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27