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2015 Fiscal Year Annual Research Report

TACC3を標的とした消化管腫瘍に対する分子標的治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 25640094
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

八尾 良司  公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (80291095)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords消化管腫瘍 / Apc / 消化管オルガノイド
Outline of Annual Research Achievements

大腸がん細胞に感染させたゲノムワイドなshRNAレンチウイルスプールの中から得られた、Tacc3枯渇に対して抵抗性を示した1プールについては、Tacc3枯渇に対する反応性についての再現性が確認された。しかし、コントロールsiRNAに対しても有意な抵抗性を示たことから、目的以外の細胞の混在が示唆された。消化管オルガノイドを用いた解析では、EGFPを指標とした単一のレンチウイルスを用いた条件検討により作製した高効率の感染プロトコルを作製したが、8000クローンから構成されるレンチウイルスプールの感染にはさらなる至適化が必要であると考えられた。
Apc cKOから樹立したオルガノイドのApc遺伝子不活化により生じる消化管幹細胞マーカーの発現亢進は、幹細胞集団の増殖により生じた現象であることが、蛍光免疫組織染色で明らかになった。Apc不活化と同時にTacc3遺伝子を欠損させると、明らかな増殖抑制が生じたが、Tacc3遺伝子の単独欠損では観察されないことから、Tacc3はApc欠損細胞特異的に必須の機能を持つ事が示唆された。さらに、Apc/Tacc3二重欠損オルガノイドのマイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析では、Tacc3欠損が、Apc遺伝子不活化により生じる幹細胞マーカーの発現亢進を顕著に低下させること、この低下は、Apc変異幹細胞の異常増殖を抑制することにより生じる事が明らかになった。qPCRを用いて各種幹細胞マーカーの変動を個別に検討したところ、それぞれのマーカーにより抑制の程度が異なり、Lgr5の発現は特に強く抑制されていた。Lgr5陽性幹細胞の選択的抑制は、遺伝子改変マウスを用いた解析でも確認されている。これらの結果は、Tacc3欠損が、複数の幹細胞の中でもLgr5陽性細胞を選択的に抑制する事を示しており、がん幹細胞を標的としたがん治療法開発への応用が期待される。

  • Research Products

    (5 results)

All 2016 2015

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Suppression of intestinal tumors by targeting the mitotic spindle of intestinal stem cells.2016

    • Author(s)
      1.Yao, R., Oyanagi, J. Natsume, Y. Kusama, D., Kato, Y., Nagayama, S. & Noda, T.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: Epub ahead of print Pages: 1-11

    • DOI

      10.1038/onc.2016.148

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] CA-AACR Joint Symposia in the 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association, Yokohama, 25-26 September 2014.2015

    • Author(s)
      Yao, R., Mori, S. & Noda, T.
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 106 Pages: 475-9

    • DOI

      10.1111/cas.12625

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] WntおよびRasシグナルによる腸幹細胞制御2015

    • Author(s)
      八尾良司、小柳潤、野田哲生
    • Organizer
      第74回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-08
  • [Presentation] オルガノイドを用いたApc欠損による消化管幹細胞の動態解析2015

    • Author(s)
      小柳潤、八尾良司、野田哲生
    • Organizer
      第74回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-08
  • [Presentation] The Cellular hierarchy of intestinal tumors American association for cancer research2015

    • Author(s)
      Ryoji Yao, Tetsuo Noda
    • Organizer
      AACR Annual meeting 2015
    • Place of Presentation
      フィラデルフィア
    • Year and Date
      2015-04-21
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-01-06  

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