ポリフェノールの媒介する新規コレステロール代謝調節系の分子レベルでの解明と応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25660100
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 長岡 利 岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (50202221)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ポリフェノール / EGCG / カテキン / 低密度リポタンパク質受容体 / アネキシンA2 / PCSK9

Outline of Annual Research Achievements

高い血漿低密度リポタンパク質(LDL)レベルは動脈硬化症等のリスクを増大させることが知られている。LDLレベルは主に肝臓で発現しているLDL受容体(LDLR)により調節されている。そして近年、LDLRタンパク質の分解を促進する因子として Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)が発見され、血漿LDLレベルに影響を与える新たな因子として注目を集めている。我々は、茶に含まれる主要なポリフェノールであるEpigallocatechin gallate (EGCG)がヒト培養肝臓細胞HepG2において、LDLR mRNAレベルを増加させることを報告した(Br. J. Nutr. 107, 769-773 (2012))が、その作用メカニズムは未だ不明な点が多く、PCSK9に対するEGCGの作用も報告されていない。そこで、本研究ではEGCGによるLDLR mRNAレベル上昇作用の機構解明及びPCSK9に対するEGCGの影響について、HepG2細胞を用いて解析することを目的とした。さらに、近年の報告でPCSK9によるLDLRの分解を阻害するとされているAnnexin A2 (ANXA2)とEGCGの作用との関連も解析し、EGCGによるLDLR活性化機構の解明を目指した。
研究の結果、EGCGはLDLRレベルの上昇及び培地中PCSK9レベルの低下を同時に誘導することを発見した。また、EGCGは培地中ANXA2レベルを有意に低下させることを明らかにした。さらに、EGCGによるLDLR上昇作用や培地中PCSK9低下作用は、ANXA2のsiRNA処理により部分的に阻害されたことから、ANXA2に一部依存的な様式で引き起こされることを明らかにした。さらに、ANXA2はLDL受容体の基礎転写には深く関わっていることが示唆された。