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2015 Fiscal Year Annual Research Report

GMP reductaseを標的とした新規アフリカ睡眠病治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 25660231
Research InstitutionOsaka Prefecture University

Principal Investigator

乾 隆  大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 教授 (80352912)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石橋 宰  大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 准教授 (70293214)
西村 重徳  大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 助教 (90244665)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords人獣共通感染症 / 寄生虫 / 酵素 / 薬剤反応性 / 獣医学 / 有機合成 / X線結晶構造解析
Outline of Annual Research Achievements

プリン核酸アナログ化合物であるmizoribine 5'-monophosphate(MZP)について反応速度論的解析を行い,T. bruceiおよびヒト組換え型GMPRに対するIC50値を求めたところ,TbGMPRでは23.7 uMであったのに対し,ヒトGMPR1およびGMPR2では各々119.9および69.3 uMという結果を得た。これらの結果から,従来のTbGMPR阻害剤であるribavirin 5'-monophosphate(RMP)と比べて,MZPは各種のGMPRに対して高い阻害効率を示すが,種間における選択性の面ではRMPよりも劣ることが判明した。また,血流型T. bruceiの培養系において,RMPの前駆物質であるribavirin が抗原虫作用を有することが明らかとなり, IC50値は25 uMであった。これらの結果をまとめ,2014年度までの成果とともに,PLOS Neglected Tropical Deseasesへ論文を発表した。
一方,立体構造を基にTbGMPR阻害剤を開発するためには,基質であるGMP,あるいはNADPHが結合した酵素複合体の立体構造情報が必要である。活性部位での基質を観察するために,触媒残基であるCys318をAlaに置換することで触媒活性を欠失させた活性欠失変異体を作製した。結晶化条件の探索を行った結果,結晶化母液に0.1 M Tris-HCl(pH8.5),2 Mリン酸アンモニウムを用い,温度4℃におけるsitting drop蒸気拡散法により構造解析に適した結晶を得ることに成功した。SPring-8 BL38B1において,分解能2.4ÅでX線回折データを収集し,天然型酵素をサーチモデルとした分子置換法で構造モデルを構築することができた。

  • Research Products

    (37 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (28 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] AU/NEPAD(Kenya)

    • Country Name
      Kenya
    • Counterpart Institution
      AU/NEPAD
  • [Journal Article] Development of pH-independent drug release formulation using lipocalin-type prostaglandin D synthase.2016

    • Author(s)
      Mizoguchi, M., Nakatsuji, M., Takano, J., Ishibashi, O., Wada, K., Inui, T.
    • Journal Title

      J. Pharm. Sci.

      Volume: 掲載確定 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1016/S0022-3549(15)00176-8

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Novel Characteristics of Trypanosoma brucei Guanosine 5'-monophosphate Reductase Distinct from Host Animals.2016

    • Author(s)
      Bessho, T., Okada, T., Kimura, C., Shinohara, T., Tomiyama, A., Imamura, A., Kuwamura, M., Nishimura, K., Fujimori, K., Shuto, S., Ishibashi, O., Kubata, K., Inui, T.
    • Journal Title

      PLoS Negl Trop Dis.

      Volume: 10(1) Pages: e0004339

    • DOI

      10.1371/journal.pntd.0004339

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Active site cysteine-null glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) rescues nitric oxide-induced cell death.2016

    • Author(s)
      7.Kubo T., Nakajima H., Nakatsuji M., Itakura M., Kaneshige A., Azuma Y. T., Inui T., and Takeuchi T.
    • Journal Title

      Nitric Oxide

      Volume: 53 Pages: 13-21

    • DOI

      10.1016/j.niox.2015.12.005

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel oral formulation approach for poorly water-soluble drug using lipocalin-type prostaglandin D synthase.2015

    • Author(s)
      Mizoguchi M., Nakatsuji M., Inoue H., Yamaguchi K., Sakamoto A., Wada K., and Inui T.
    • Journal Title

      Eur. J. Pharm. Sci.

      Volume: 74 Pages: 77-85

    • DOI

      10.1016/j.ejps.2015.04.012.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Nuclear-translocated Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Promotes Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Activation during Oxidative/Nitrosative Stress in Stroke.2015

    • Author(s)
      Nakajima, H., Kubo, T., Ihara, H., Hikida, T., Danjo, T., Nakatsuji, M., Shahani, N., Itakura, M., Ono, Y., Azuma, Y., Inui, T., Kamiya, A., Sawa, A. and Takeuchi, T.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 290 Pages: 14493-14503

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.635607

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human Lipocalin-Type Prostaglandin D Synthase-Based Drug Delivery System for Poorly Water-Soluble Anti-Cancer Drug SN-38.2015

    • Author(s)
      Nakatsuji, M., Inoue, H., Kohno, M., Saito, M., Tsuge, S., Shimizu, S., Ishida, A., Ishibashi, O., Inui, T.
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 10(11) Pages: e0142206

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0142206

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Aggregates Accelerate Amyloid-β Amyloidogenesis in Alzheimer Disease.2015

    • Author(s)
      Itakura, M., Nakajima, H., Kubo, T., Semi, Y., Kume, S., Higashida, S., Kaneshige, A., Kuwamura, M., Harada, N., Kita, A., Azuma, Y. T., Yamaji, R., Inui, T., Takeuchi, T.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 290 Pages: 26072-26087

    • DOI

      10.1074/jbc.M115.669291

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Ribavirin 5'-monophosphateによるTrypanosoma brucei 5'-GMP還元酵素の阻害および抗原虫作用2016

    • Author(s)
      岡田哲也,別所知明,富山 愛,今村 章,大谷拓也,桑村 充,西村和彦,石橋 宰,乾 隆
    • Organizer
      第85回日本寄生虫学会大会
    • Place of Presentation
      宮崎,宮崎市民プラザ
    • Year and Date
      2016-03-19 – 2016-03-20
  • [Presentation] 難水溶性薬剤のドラッグレスキューを目指した新規DDSの開発2016

    • Author(s)
      乾 隆
    • Organizer
      メディカル ジャパン2016 第2回日本医療総合展
    • Place of Presentation
      大阪,インテックス大阪
    • Year and Date
      2016-02-24 – 2016-02-26
    • Invited
  • [Presentation] ドラッグレスキューを目指したDDSの開発2016

    • Author(s)
      乾 隆
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
    • Invited
  • [Presentation] 酸化還元環境応答型薬剤放出制御機能を有するタンパク質ナノカプセルの作製2016

    • Author(s)
      清水翔太,中辻匡俊,佐野裕也,乾 隆
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
  • [Presentation] 薬剤輸送に最適な結合親和性を有するタンパク質ナノキャリアの創製2016

    • Author(s)
      石田敦子,中辻匡俊,福原彩乃,乾 隆
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
  • [Presentation] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素を薬剤キャリアとしたDDSの難水溶性抗癌剤SN-38への適応2016

    • Author(s)
      中辻匡俊,井上 遥,河野正樹,齋藤茉有,柘植祥吾,清水翔太,石田敦子,石橋 宰,乾 隆
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
  • [Presentation] Trypanosoma brucei由来GMP reductaseのCBS domain欠損型変異体の結晶化とX線結晶構造解析2016

    • Author(s)
      大谷拓也,西村重徳,今村 章,多田俊治,乾 隆
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
  • [Presentation] 食道扁平上皮癌細胞において異常な発現を示すmicroRNAの同定,およびPI3K-Akt経路におけるその標的遺伝子の探索2016

    • Author(s)
      小川陽大,赤城一郎,松谷 毅,牧野浩司,吉田 寛,野村 務,萩原信敏,宮下正夫,内田英二,乾 隆,石橋 宰
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
  • [Presentation] 腎糸球体podocyte選択的に発現する新規non-coding RNA splicing variantの解析2016

    • Author(s)
      堀川 彩,矢尾板 永信,山口勝司,重信秀治,乾 隆,石橋 宰
    • Organizer
      第5回バイオ・メディカル・フォーラム 第2回産学連携ナレッジセミナー
    • Place of Presentation
      大阪,大阪府立大学 学術交流会館
    • Year and Date
      2016-02-19 – 2016-02-19
  • [Presentation] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素を新規可溶化剤として用いた難水溶性薬物の製剤開発2015

    • Author(s)
      中辻匡俊,溝口雅之,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] 生体内輸送蛋白質を鋳型とした個々の薬剤に最適なテーラーメード薬剤キャリアの創製2015

    • Author(s)
      石田敦子,中辻匡俊,福原彩乃,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] 酸化還元環境に応答して薬剤放出を制御するタンパク質ナノカプセルの作製2015

    • Author(s)
      清水翔太,中辻匡俊,佐野裕也,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素において高度に保存されたジスルフィド結合が熱安定性およびリガンド結合に与える影響2015

    • Author(s)
      寺岡佳晃,李 映昊,厚地省吾,後藤祐児,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] 多量体化L-PGDSを用いた難水溶性抗癌剤に対するドラッグデリバリーシステムの開発2015

    • Author(s)
      下地真広,中辻匡俊,善野祐樹,松田 岳,石田敦子,清水翔太,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] Trypanosoma brucei由来GMP reductaseのCBS domain欠損型変異体の結晶化とX線結晶構造解析2015

    • Author(s)
      大谷拓也,西村重徳,今村 章,多田俊治,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] アフリカトリパノソーマ症の病原原虫Trypanosoma brucei由来GMP還元酵素の一価陽イオンによる活性化2015

    • Author(s)
      今村 章,岡田哲也,篠原貴宏,木村千浩,石橋 宰,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] Trypanosoma bruceiにおけるGMP reductaseの局在解析2015

    • Author(s)
      富山 愛,岡田哲也,桑村 充,石橋 宰,乾 隆
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] ピューロマイシンアミノヌクレオシド誘導性糸球体ポドサイト障害に伴う発現変動遺伝子の探索2015

    • Author(s)
      堀川 彩,矢尾板 永信,山口勝司,重信秀治,乾 隆,石橋 宰
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      兵庫,神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] ドラッグレスキューを目指した新規DDSの開発2015

    • Author(s)
      乾 隆
    • Organizer
      日本学術振興会 産学協力研究委員会 回折構造生物 第169委員会 第48回研究会
    • Place of Presentation
      大阪,関西学院大学 大阪梅田キャンパス
    • Year and Date
      2015-11-18 – 2015-11-18
    • Invited
  • [Presentation] X線結晶構造解析によるPaenibacillus polymyxa由来β-アミラーゼと基質との相互作用の解析2015

    • Author(s)
      肥垣津 雄日,多田俊治,炭谷順一,川口剛司,乾 隆,西村重徳
    • Organizer
      第64回日本応用糖質科学会平成27年度大会
    • Place of Presentation
      奈良春日野国際フォーラム 甍~IRAKA~
    • Year and Date
      2015-09-16 – 2015-09-17
  • [Presentation] A novel drug delivery system for poorly water-soluble anti-tumor drug SN-38 utilizing intravital transporter protein.2015

    • Author(s)
      Nakatsuji M., Inoue H., Kohno M., Saito M., Tsuge S., Shimizu S., Ishibashi O., and Inui T.
    • Organizer
      THE 29TH ANNUAL SYMPOSIUM OF THE PROTEIN SOCIETY
    • Place of Presentation
      Fira de Barcelona, Barcelona, Spain
    • Year and Date
      2015-07-22 – 2015-07-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Construction of protein capsule possessing drugs controlled release ability.2015

    • Author(s)
      Shimizu S., Nakatsuji M., Yamaguchi K., Sano Y., Miyamoto Y., and Inui T.
    • Organizer
      THE 29TH ANNUAL SYMPOSIUM OF THE PROTEIN SOCIETY
    • Place of Presentation
      Fira de Barcelona, Barcelona, Spain
    • Year and Date
      2015-07-22 – 2015-07-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 癌指向性を有する難水溶性薬剤内包タンパク質ナノカプセルの開発とDDSへの応用2015

    • Author(s)
      乾 隆
    • Organizer
      第31回日本DDS学会学術集会 ワークショップ
    • Place of Presentation
      東京,京王プラザホテル
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
    • Invited
  • [Presentation] 薬剤放出制御機能を有するタンパク質ナノカプセルの作製2015

    • Author(s)
      清水翔太,中辻匡俊,山口桂右,佐野裕也,宮本優也,乾 隆
    • Organizer
      第31回日本DDS学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京,京王プラザホテル
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
  • [Presentation] 生体内輸送蛋白質を用いた難水溶性抗癌剤SN-38に対するドラッグデリバリーシステム2015

    • Author(s)
      中辻匡俊,井上 遥,河野正樹,齋藤茉有,柘植祥吾,清水翔太,佐野裕也,石田敦子,石橋 宰,乾 隆
    • Organizer
      第31回日本DDS学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京,京王プラザホテル
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
  • [Presentation] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素により溶解可能な難水溶性薬剤の網羅的探索2015

    • Author(s)
      寺岡佳晃,久米慧嗣,乾 隆
    • Organizer
      第31回日本DDS学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京,京王プラザホテル
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
  • [Presentation] 難水溶性薬剤に対して結合親和性の異なるキャリア蛋白質の作製2015

    • Author(s)
      石田敦子,中辻匡俊,福原彩乃,乾 隆
    • Organizer
      第31回日本DDS学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京,京王プラザホテル
    • Year and Date
      2015-07-02 – 2015-07-03
  • [Presentation] 生体内輸送タンパク質による新規ドラッグデリバリーシステムの開発2015

    • Author(s)
      乾 隆
    • Organizer
      酵素工学研究会 第73回講演会
    • Place of Presentation
      大阪,I-siteなんば
    • Year and Date
      2015-04-24
    • Invited
  • [Remarks] INUI LAB.

    • URL

      http://www.bioinfo.osakafu-u.ac.jp/~inuit/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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