2014 Fiscal Year Annual Research Report
RAGE-硫酸化GAG分子間相互作用の阻害活性をもつ革新的低分子創薬
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25670018
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
菅原 一幸 北海道大学, 先端生命科学研究科(研究院), 名誉教授 (60154449)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水本 秀二 名城大学, 薬学部, 助教 (40443973)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / 低分子化合物 / 転移 / RAGE / アルツハイマー病 / 老化 / コンドロイチン硫酸 / ヘパラン硫酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
以前我々は、コンドロイチン硫酸(CS)が肺に存在するReceptor for Advanced Glycation End-products (RAGE)に結合することで、癌細胞の肺転移が開始することを世界に先駆けて示した。RAGEは、癌以外にも、アルツハイマー病、糖尿病、動脈硬化、炎症、肺線維症など多くの疾患の発症や病態と関連する。本研究では、RAGEとCS鎖の相互作用阻害を分子基盤とした、オリゴ糖調製や合成低分子による革新的な創薬シーズを開発することを目的とする。
今年度の成果としては、海中の細菌から、CS鎖を低分子化する新規酵素を発見した(Hanら、J. Biol. Chem., 2014)。さらに、同細菌からCS鎖中のN-アセチルガラクトサミンの４位の硫酸基を脱硫酸化する新規酵素も発見した(Wangら、J. Biol. Chem., 2014)。
また、CS-プロテオグリカンの一つであるRPTPbが血管内皮増殖因子(VEGF)と結合することを見い出し、CS-EがVEGF誘因性細胞移動を阻害することを見出した(Koutsioumpaら、Mol Cancer 2015)。また、RAGE-最終糖化産物の結合を阻害し、老化の指標のスクリーニング法を開発した(未発表)。以上のことから、本研究によって、CS鎖とそのオリゴ糖あるいはRAGEを標的とした癌、糖尿病、アルツハイマー病などの疾患に対する新規シーズの基盤が構築でき、将来的な創薬への発展が期待できる。
国際誌に原著論文４報および総説２報を発表し、国際学会での発表を３回行った。
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[Journal Article] Receptor protein tyrosine phosphatase beta/zeta is a functional binding partner for vascular endothelial growth factor.2015
Author(s)
Marina Koutsioumpa, Evangelia Poimenidi, Evangelia Pantazaka, Christina Theodoropoulou, Angeliki Skoura, Vasileios Megalooikonomou, Nelly Kieffer, Jose Courty, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara, and Evangelia Papadimitriou.
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Journal Title
Molecular Cancer
Volume: 14
Pages: 19
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Skeletal dysplasia in a consanguineous clan from the island of Nias/Indonesia is caused by a novel mutation in B3GAT3.2015
Author(s)
Birgit S. Budde, Shuji Mizumoto, Ryo Kogawa, Christian Becker, Janine Altmuller, Holger Thiele, Franz Ruschendorf, Mohammad R. Toliat, Gerrit Kaleschke, Johannes M. Hammerle, Wolffang Hohne, Kazuyuki Sugahara, Peter Nurnberg, Ingo Kennerknecht.
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Journal Title
Human Genetics
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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