2015 Fiscal Year Annual Research Report
天然物由来小分子化合物を用いた多剤耐性がん選択性のケミカルバイオロジー
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25670054
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
後藤 享子 金沢大学, 薬学系, 准教授 (50180245)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 多剤耐性がん細胞 / フラボノイド誘導体 / 異所性P-糖タンパク / 有糸分裂阻害効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、多剤耐性化(MDR)がん細胞選択的に細胞毒性を示すユニークな天然物フラボノイド誘導体TEDBを基盤とした、ケミカルバイオロジー研究を発展させることである。研究期間内に、以下の研究成果を得た。
（１）TEDB誘導体の構造的最適化では、３位置換誘導体の合成を継続している。同時に、創薬化学的に汎用されているリングシステムによるB環の置換基効果も検討している。ベンゾチオフェンなど１０π電子系B環による生理活性の劇的変化は既に発表しているが、さらにそのB環上に様々な置換基を導入することにより、これまでにない新しい有糸分裂特異的阻害効果を示すことを見出し、その成果を国際学会（246th ACS National Meeting、2013年）で発表するとともに、論文にまとめた（J Med Chem, 2015, 58, 2378）。さらに２報を投稿済みである。
（２）上記で得られた知見を元に新たなベンゾチオフェンフラボンをデザイン・合成し、MDRがん細胞に対してもその作用を損なわずに有糸分裂特異的阻害効果を示す新規抗腫瘍活性フラボンを開発した。この成果は、特許として申請するとともに、国内外での学会（250th ACS National Meeting、2015年; 日本薬学会135年会、2014年; ならびに136年会、2015年）で発表した。
（２）TEDB標識体を用いた作用機序仮説の立証では、MDRがん細胞に選択的に細胞死を誘導するTEDB-MDRおよび新規に合成した自家蛍光性誘導体を用いて、その作用機序解析を進めた。多剤耐性ヒトがん細胞株(KB-VIN)および新たに樹立したTEDB-MDR耐性KB-VIN株（多剤耐性でありTEDB-MDRにも耐性）を用いた種々の解析から、ミトコンドリアに局在するP-糖タンパク質(P-gp)が TEDB-MDRの主な標的である可能性を示唆する細胞生物学的結果を得ており、分子レベルでの詳細な解析を継続している。
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Research Products
(6 results)
