2014 Fiscal Year Annual Research Report
神経細胞におけるp62/Nbr1分子とリソソームの極性に関する研究
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25670099
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
内山 安男 順天堂大学, 医学部, 教授 (10049091)
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2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | オートファゴソーム / p62 / NBR1 / リソソーム / ニューロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達は、リソソームカテプシンD（CD）欠損マウス脳のニューロンにCDの基質を含む異常なリソソーム（GROD）が蓄積すること、オートファジーが誘導されてこのGRODを取り込むオートファゴソームが認められることを、見出した。この異常なリソソームは細胞体や樹状突起には見られるが、軸索やその終末には見られないこと、この解析の過程で選択的オートファジーのアダプタータンパク質であるp62とNBR1もGRODと同様に軸索には見られないこと、さらにその膜上にP62/NBR1とユビキチンが局在することを明らかにしてきた。本年度は、１）成熟ニューロンの軸索にはリソソームは侵入しない：CD欠損小脳プルキンエ細胞の軸索にはspheroid構造が見られ、二重膜構造で囲まれたオートファゴソーム用構造物が集積する。この構造物はLC3陽性で、カテプシンB陰性であり、リソソームの特性を持たなかった。胎生16,17日の大脳皮質より得た初代培養神経細胞PCN）を用いて、軸索における酸性コンパートメントの状態を解析した結果、培養７日（DIV）になると酸性コンパートメントは軸索に見られなくなることが分かった。即ち、成熟したニューロンの軸索にはリソソームは侵入しないことが分かった。２）p62/NBR1の分子形態と局在：p62とNBR1の局在化に必要なドメイン構造を解析した。p62では、N末端のPB1ドメイン（1-103）を欠損したGFP-p62をPCNに発現させ６DIVで観察すると、軸索にも侵入すること、この分子はNative gelで電気泳動すると野生型は重合体の位置に移動するが、欠損分子は単量体で存在することが分かった。即ち、PB１ドメインはp62の重合と細胞体／樹状突起に局在化に必須であることが分かった。NBR1も同様に検討した結果、責任領域はN末端の1-329アミノ酸配列にあることが明らかとなった。
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[Journal Article] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study2015
Author(s)
Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N
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Journal Title
Lancet Neurol
Volume: 14
Pages: 274-282
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Long-Term Safety Issues of iPSC-Based Cell Therapy in a Spinal Cord Injury Model: Oncogenic Transformation with Epithelial-Mesenchymal Transition.2015
Author(s)
Nori S, Okada Y, Nishimura S, Ssaki T, Itakura G, Kobayashi Y, Renault-Mihara F, Shimizu A, Koya I, Yoshida R, Kudoh J, Koike M, Uchiyama Y, Ikeda E, Toyama Y, Nakamura M, Okano H
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Journal Title
Stem Cell Rep
Volume: 4
Pages: 1-14
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Axonal accumulation of alpha-synuclein in Gaucher disease model of medaka (Oryzias latipes) does not contribute to neurodegeneration.2015
Author(s)
Uemura N, Koike M, Ansai K, Kinoshita M, Fujiwara-Ishikawa T, Matsui H, Naruse K, Sakamoto N, Uchiyama Y, Todo T, Takeda S, Yamakado H, Takahashi R
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Journal Title
Pros Genetics
Volume: 11
Pages: e1005065
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pancreatic β cell failure mediated by mTORC1 hyperactivity and autophagic Pancreatic β cell failure mediated by mTORC1 hyperactivity and autophagic impairment.2014
Author(s)
Bartolome A, Kimura-Koyanagi M, Asahara S, Guillén C, Teruyama K, Inoue H, Shimizu S, Kanno A, García-Aguilar A, Koike M, Uchiyama Y, Benito M, Noda T, Kido Y
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Journal Title
Diabetes
Volume: 63
Pages: 2996-3008
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin reduces body fat mass by increasing fatty acid oxidation in high-fat diet-induced obese rats.2014
Author(s)
Yokono M, Takasu T, Hayashizaki Y, Mitsuoka K, Kihara R, Muramatsu Y, Miyoshi S, Tahara A, Kurosaki E, Li Q, Tomiyama H, Sasamata M, Shibasaki M, Uchiyama Y
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Journal Title
Eur J Pharmacol
Volume: 727
Pages: 66-74
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deregulation of Pancreas-Specific Oxidoreductin ERO1β in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus.2014
Author(s)
Awazawa M, Futami T, Sakada M, Kaneko K, Ohsugi M, Nakaya K, Terai A, Suzuki R, Koike M, Uchiyama Y, Kadowaki T, Ueki K
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: 34
Pages: 1290-1299
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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