膵島再生を規定する局所ニッチ環境の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670116
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 三木 隆司 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50302568)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 膵島 / 再生 / 前駆細胞 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

膵島再生の促進は糖尿病の根治治療となり得るが、再生を担う細胞の特性や再生の制御機構などは多くが不明である。我々は膵β細胞特異的にジフテリア毒素受容体と赤色蛍光蛋白(Tomato)を発現するマウス（膵島再生マウス）を作製し、ジフテリア毒素（DT）投与後の再生現象を詳細に解析した。
本マウスの膵島量はDT投与6日後にDT非投与時の34％に減少したが、投与14日後には55％まで増加した。細胞分裂マーカーであるKir67陽性の膵β細胞は投与6日後に著明に増加したものの、14日後以降はKir67陽性率は急激に低下し、膵島量の増加もほとんど停止した。この結果から膵β細胞が活発な細胞分裂により再生することが証明された。
また膵島再生マウスの腎皮膜下に膵β細胞を移植した後にDTを投与し、その後の膵島再生を解析したところ、膵島移植により膵島再生は有意に抑制された。従って移植膵島由来の液性因子が膵島再生を抑制的に制御していることが明らかになった。外来性にインスリンを連続投与すると膵島再生は抑制されることからインスリンが再生抑制因子であることが示された。
再生後に増殖する膵β細胞はほとんどがTomato陰性であり残存する膵β細胞の増殖が誘導されることが示された。膵β細胞の細胞分裂を標識・定量したところ、膵島再生が進んでも「分裂しない膵β細胞数」は全く減少せず、膵β細胞幹/前駆細胞の存在が証明された。再生中の膵島では、骨髄幹/前駆細胞や癌幹細胞の維持に重要な遺伝子群が再生膵島で発現しており、膵β細胞の幹/前駆細胞のニッチ環境が活性化されていることが示された。通常は胎仔期の未熟な膵β細胞のみに発現する転写因子の発現が認められた。これらの結果から、本マウスでは、残存膵β細胞のなかに含まれている少数の幹/前駆細胞がニッチ環境の活性化を介して脱分化、増殖、再分化し、膵島が再生することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Distinct action of the α-glucosidase inhibitor miglitol on SGLT3, enteroendocrine cells, and GLP1 secretion. (2015)
  • Author(s): Lee EY, Kaneko S, Jutabha P, Zhang X, Seino S, Jomori T, Anzai N, Miki T.
  • Journal Title: J Endocrinol Volume: 224 Pages: 205-214
  • DOI: doi: 10.1530/JOE-14-0555.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1. (2015)
  • Author(s): Matsushita K, Kitamura K, Rahmutulla B, Tanaka N, Ishige T, Satoh M, Hoshino T, Miyagi S, Mori T, Itoga S, Shimada H, Tomonaga T, Kito M, Nakajima-Takagi Y, Kubo S, Nakaseko C, Hatano M, Miki T, Matsuo M, Fukuyo M, Kaneda A, Iwama A, Nomura F.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 5102-5117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Refeeding with glucose rather than fructose elicits greater hepatic inflammatory gene expression in mice. (2015)
  • Author(s): Oarada, M., Takahashi-Nakaguchi, A., Abe, T., Nikawa, T., Miki, T. and Gonoi, T.
  • Journal Title: Nutrition Volume: 31 Pages: 757-765
  • DOI: DOI: 10.1016/j.nut.2014.11.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fructose induces KATP channel-independent GIP and GLP-1 secretion and KATP channel-dependent insulin secretion. (2015)
  • Author(s): Seino, Y., Ogata, H., Maekawa, R., Iida, A., Harada, N., Miki, T., Inagaki, N., Tsunekawa, S., Seino, S., Oiso, Y., Hamada, Y.
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: in press Pages: in press
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] グルカゴン抑制作用を有する抗糖尿病薬 (2015)
  • Author(s): 三木隆司
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 33 Pages: 908-913
• [Journal Article] KATP channel as well as SGLT1 participates in GIP secretion in the diabetic state. (2014)
  • Author(s): Ogata, H., Seino, Y., Harada, N., Iida, A., Suzuki, K., Izumoto, T., Ishikawa, K., Uenishi, E., Ozaki, N., Hayashi, Y., Miki, T., Inagaki, N., Tsunekawa, S., Hamada, Y., Seino, S., Oiso, Y.
  • Journal Title: J Endocrinol Volume: 222 Pages: 191-200
  • DOI: doi: 10.1530/JOE-14-0161.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Murine insulinoma cell-conditioned medium with ΒETA2/Neurod1 transduction efficiently induces the differentiation of adipose-derived mesenchymal stem cells into β-like cells both in vitro and in vivo. (2014)
  • Author(s): Kawamoto, K., Yabe, S., Konno, M., Ishii, H., Nishida. N., Jun Koseki, J., Fukuda, S., Tomimaru, Y., Hama, N., Wada, H., Kobayashi, S., Eguchi, H., Tanemura, M., Ito, T., Lee, E-Y., Mukai, E., Miki, T., Doki, Y., Mori, M., Hamazaki, T., Nagano, H., Okochi, H.
  • Journal Title: J Stem Cell Res Ther Volume: 4 Pages: -
  • DOI: http://dx.doi.org/10.4172/2157-7933.1000221
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced vascular endothelial growth factor signaling in islets contributes to β cell injury and consequential diabetes in Spontaneously Diabetic Torii rats. (2014)
  • Author(s): Mukai E, Ohta T, Kawamura H, Lee EY, Morita A, Sasase T, Miyajima K, Inagaki N, Iwanaga T, Miki T.
  • Journal Title: Diabetes Res Clin Pract Volume: 106 Pages: 303-311
  • DOI: doi: 10.1016/j.diabres.2014.08.023.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] GLP-1の膵α細胞における作用とその機序 (2014)
  • Author(s): 三木隆司
  • Journal Title: 内分泌糖尿病代謝内科 Volume: 38 Pages: 424-430
• [Presentation] Metabolite sensing and regulation of glucose metabolism in liver. Symposium in A better understanding of liver metabolism by multifaceted approaches (2015)
  • Author(s): Takashi Miki, Eun Young Lee, Yasuhiko Minokoshi
  • Organizer: 第92回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 神戸交際会議場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21
  • Invited
• [Presentation] Dual roles of a DPP-4 inhibitor on cytoprotection and proliferation of pancreatic β-cells in a mouse model of β-cell injury/regeneration. (2014)
  • Author(s): Mukai, E., Morita, A., Hiratsuka, A., Takatani, T., Lee, EY., Miki, T.
  • Organizer: 50th EASD Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vienna (Austria)
  • Year and Date: 2014-09-19
• [Presentation] Mechanism and physiological roles of glucose sensing in enteroendocrine cells. (2014)
  • Author(s): Lee, EY., Zhang, X., Miki, T.
  • Organizer: 50th EASD Annual Meeting
  • Place of Presentation: Vienna (Austria)
  • Year and Date: 2014-09-16
• [Presentation] 単糖類はKATPチャネル依存性の経路と非依存性の経路によりGIP分泌を惹起する (2014)
  • Author(s): 尾方秀忠、清野祐介、原田範雄、飯田淳史、鈴木和代、泉本貴子、石川孝太、上西栄太、尾崎信暁、林良敬、三木隆司、稲垣暢也、清野進、濱田洋司、恒川新、大磯ユタカ
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪交際会議場（大阪府、大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] 腸内分泌L細胞のグルコース感知と脳への情報伝達 (2014)
  • Author(s): 李恩瑛 、張錫麟、 三木隆司
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪交際会議場（大阪府、大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] DPP-Ⅳ阻害薬による膵β細胞死抑制と増殖促進-膵β細胞傷害/再生マウスを用いた検討- (2014)
  • Author(s): 森田亜州華、向英里、平塚文乃、高谷具純、李恩瑛、三木隆司
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪交際会議場（大阪府、大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-22
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/physiol/index.html