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2013 Fiscal Year Research-status Report

新規腫瘍免疫寛容モデルの創成とヒト悪性腫瘍免疫治療機構

Research Project

Project/Area Number 25670127
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Research InstitutionMie University

Principal Investigator

田中 利男  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00135443)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西村 有平  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30303720)
島田 康人  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40378427)
梅本 紀子  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 産学官連携研究員 (40649365)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywordsシステムズ薬理学 / 悪性腫瘍免疫寛容 / ヒト慢性骨髄性白血病細胞 / ヒト前立腺癌細胞 / トランスクリプトーム解析 / 免疫機構 / 異種細胞免疫寛容機構 / 免疫寛容関連遺伝子
Research Abstract

腫瘍免疫とはがん細胞に対する免疫機構であり、宿主の免疫機構による認識を受け、排除される。この原理を利用したがん免疫細胞療法は、ようやく臨床的治療法として注目されているが、充分な治療効果が達成されていないのが現状である。そこで我々は、全く新しい腫瘍免疫寛容モデルを創出し、このモデルの制御機構を解明する事により、腫瘍免疫療法の基盤を確立する。 具体的には、1)悪性腫瘍免疫寛容の成立に必要な抗原分子と悪性腫瘍免疫寛容ネットワークを形成する遺伝子クラスターの探索、2)独自に創成した悪性腫瘍免疫寛容モデルによる悪性腫瘍免疫治療機構の解明を試みる。1)ヒト悪性腫瘍免疫寛容機構におけるヒト悪性腫瘍側の因子解析。 (1)ヒトがん細胞の種類に対する選択的免疫寛容解析。ヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)を放射線照射後、初回免疫するとK562 に対する免疫寛容は成立するがんヒト前立腺癌細胞(PC-3)に対する免疫寛容は成立せず、移植後拒絶される事を、定量的に明らかにした。さらにヒト肝がん細胞(HepG2)を放射線照射後に初回移植免疫後、免疫寛容が成立することも確認できた。そこで、まずヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)を放射線照射後、初回免疫するとK562に対して成立する免疫寛容におけるトランスクリプトーム解析により、免疫寛容関連遺伝子を探索し、いくつかの候補遺伝子を発見した。(2)ヒトがん細胞に対する免疫寛容機構。我々が見出した異種細胞免疫寛容機構がどの様なメカニズムにより成立しているのかを解析し、ヒトがん細胞側の候補遺伝子を抽出した。2)ヒト悪性腫瘍免疫寛容機構における宿主側の因子解析。宿主(ゼラフィッシュ)の免疫システムの分化過程と初回免疫時期の対応関係を解析し、ヒト悪性腫瘍免疫寛容機構における候補遺伝子を抽出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

1)独自に創成した悪性腫瘍免疫寛容モデルは、まず放射線照射により増殖能を低下させた種々のヒト悪性腫瘍細胞を、発生の短期間(受精後30時間~72時間)免疫システムが未分化状態にあるゼブラフィシュ稚魚に移植すると、ほとんど消失するが、次に受精後1ヶ月~6ヶ月成魚になると、初回移植のヒト悪性腫瘍に対して免疫寛容が成立することを明らかにした。本研究では、このヒト悪性腫瘍免疫寛容の成立に必要なヒトがん細胞側遺伝子と悪性腫瘍免疫寛容ネットワークを形成する遺伝子クラスターを探索する事により、ヒト悪性腫瘍免疫寛容機構の解明を、試みた。2)本研究によるヒト悪性腫瘍免疫寛容機構とヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬作用の関係を解析し、次世代のヒト悪性腫瘍免疫療法の基盤を確立するとともに、新しいヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬の臨床応用に向けた開発研究を試みる。 3)ヒト悪性腫瘍免疫寛容機構におけるヒト悪性腫瘍側の因子解析。
(1)ヒトがん細胞の種類に対する選択的免疫寛容成立機構解析。
ヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)を放射線照射後、初回免疫すると K562 に対する 免疫寛容は成立するが、ヒト前立腺癌細胞(PC-3)に対する免疫寛容は成立せず、移植後拒絶される事を明らかにした。さらにヒト肝がん細胞を放射線照射後に初回移植免疫後、免疫寛容を確認した。そこで、まずヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)を放射線照射後、初回免疫するとK562に対して成立する免疫寛容におけるトランスクリプトーム解析により、免疫寛容関連遺伝子を探索し、いくつかの候補遺伝子を発見した。2)ヒト悪性腫瘍免疫寛容機構における宿主側の因子解析宿主(ゼラフィッシュ)の免疫システムの分化過程と初回免疫時期の対応関係を解析し、ヒト悪性腫瘍免疫寛容成立に関与する宿主側候補遺伝子を発見した。

Strategy for Future Research Activity

1)平成25年度に発見したヒト悪性腫瘍免疫寛容関連遺伝子クラスターの作用機構を解析する。2)独自に創成したヒト悪性腫瘍免疫寛容モデルを活用し、既存のケミカルライブラリーによる悪性腫瘍免疫寛容活性スクリーニングを実施し、免疫寛容促進薬や免疫寛容抑制薬を探索する。このスクリーニングは、独自に 開発したトランスジェニック透明ゼブラフィッシュ(特願2012-235286)を使用して、96穴マイクロプレートによりハイスループットに実施する事が可能となっている。3)本研究によるケミカルスクリーニングによりヒットしたヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬や促進薬の作用機序を 解析し、平成25年度に明らかになったヒト悪性腫瘍免疫寛容関連遺伝子クラスターとの関係を明らかにする。
4)ケミカルライブラリーとしては、既存の医薬品ライブラリーに加え、免疫抑制薬および免疫刺激薬等を中心に、広範に実施する。5)本研究によるケミカルスクリーニングによりヒットしたヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬や促進薬の作用機序を解析し、平成25年度に明らかになったヒト悪性腫瘍免疫寛容関連遺伝子クラスターとの関係を明らかにする。
(1)本研究のヒト悪性腫瘍免疫寛容モデルにおいて2回目に移植されたがん細胞増殖を抑制する化合物を、ヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬として選択する。 (2)本研究のヒト悪性腫瘍免疫寛容モデルにおいて2回目に移植されたがん細胞増殖を促進する化合物を、ヒト悪性腫瘍免疫寛容促進薬として選択する。(3)本研究によるケミカルスクリーニングによりヒットしたヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬や促進薬の作用機序を解析する。(4)ヒト悪性腫瘍免疫寛容阻害薬投与時の遺伝子発現からヒト悪性腫瘍免疫寛容促進薬投与時遺伝発現を差引き抽出して、ヒト悪性腫瘍免疫寛容遺伝子として、その役割を解明する。

  • Research Products

    (34 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (24 results) (of which Invited: 5 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results)

  • [Journal Article] Eriocitrin ameliorates diet-induced hepatic steatosis with activation of mitochondrial biogenesis2014

    • Author(s)
      Masanori Hiramitsu, Yasuhito Shimada,Junya Kuroyanagi,Takashi Inoue,Takao Katagiri,Liqing Zang,Yuhei Nishimura,Norihiro Nishimura & Toshio Tanaka
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 4 Pages: 3708

    • DOI

      10.1038/srep03708

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantitative Phenotyping-Based In Vivo Chemical Screening in a Zebrafish Model of Leukemia Stem Cell Xenotransplantation2014

    • Author(s)
      Beibei Zhang,Yasuhito Shimada,Junya Kuroyanagi,Noriko Umemoto,Yuhei Nishimura,Toshio Tanaka
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 9 Pages: e85439

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0085439

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Downregulation of max dimerization protein 3 is involved in decreased visceral adipose tissue by inhibiting adipocyte differentiation in zebrafish and mice.2013

    • Author(s)
      Shimada Y, Kuroyanagi J, Zhang B, Ariyoshi M, Umemoto N, Nishimura Y, Tanaka T.
    • Journal Title

      International Journal of Obesity (Lond)

      Volume: 217 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1038/ijo.2013.217.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] S-nitrosylation regulates mitochondrial quality control via activation of parkin.2013

    • Author(s)
      Ozawa K, Komatsubara AT, Nishimura Y, Sawada T, Kawafune H, Tsumoto H, Tsuji Y, Zhao J, Kyotani Y, Tanaka T, Takahashi R, Yoshizumi M.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 3 Pages: 2202

    • DOI

      10.1038/srep02202.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a Novel Indoline Derivative for in Vivo Fluorescent Imaging of Blood-Brain Barrier Disruption in Animal Models.2013

    • Author(s)
      Nishimura Y, Yata K, Nomoto T, Ogiwara T, Watanabe K, Shintou T, Tsuboyama A, Okano M, Umemoto N, Zhang Z, Kawabata M, Zhang B, Kuroyanagi J, Shimada Y, Miyazaki T, Imamura T, Tomimoto H, Tanaka T.
    • Journal Title

      ACS Chem Neurosci

      Volume: 4 Pages: 1183-1193

    • DOI

      10.1021/cn400010t

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fluorescent-Based Methods for Gene Knockdown and Functional Cardiac Imaging in Zebrafish.2013

    • Author(s)
      Umemoto N, Nishimura Y, Shimada Y, Yamanaka Y, Kishi S, Ito S, Okamori K, Nakamura Y, Kuroyanagi J, Zhang Z, Zang L, Wang Z, Nishimura N, Tanaka T.
    • Journal Title

      Molecular Biotechnology

      Volume: 55 Pages: 131-142

    • DOI

      10.1007/s12033-013-9664-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Novel, Reliable Method for Repeated Blood Collection from Aquarium Fish.2013

    • Author(s)
      Zang L, Shimada Y, Nishimura Y, Tanaka T, Nishimura N.
    • Journal Title

      Zebrafish

      Volume: 10 Pages: 425-432

    • DOI

      10.1089/zeb.2012.0862.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 食餌性ゼブラフィッシュとヒト臨床肥満の統合トランスクリプトーム解析による新規内蔵脂肪制御遺伝子MXD3の発見2014

    • Author(s)
      島田康人
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東北大学萩ホール・仙台国際センター
    • Year and Date
      20140319-20140321
  • [Presentation] 新しい癌免疫寛容モデルの次世代シーケンサーを用いた網羅的遺伝子発現解析2014

    • Author(s)
      廣田智一
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東北大学萩ホール・仙台国際センター
    • Year and Date
      20140319-20140321
  • [Presentation] ゼブラフィッシュを用いた医薬品の発達神経毒性のシステムズ薬理学2014

    • Author(s)
      西村有平
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東北大学萩ホール・仙台国際センター
    • Year and Date
      20140318-20140321
  • [Presentation] 抗悪性腫瘍薬ソラフェニブによる心毒性メカニズムの解明2014

    • Author(s)
      梅本紀子
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東北大学萩ホール・仙台国際センター
    • Year and Date
      20140318-20140321
  • [Presentation] ゼブラフィッシュを用いたタクリンの有毛細胞保護作用のシステムズ薬理学2014

    • Author(s)
      笹川翔太
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東北大学萩ホール・仙台国際センター
    • Year and Date
      20140318-20140321
  • [Presentation] 新規腫瘍血管新生制御遺伝子ZMYND8の発見と臨床応用2014

    • Author(s)
      島田康人
    • Organizer
      第43回日本心脈管作動物質学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20140215-20140216
  • [Presentation] 僧帽弁閉鎖不全症モデルゼブラフィッシュを用いた新規心不全治療標的遺伝子ECI2の発見2013

    • Author(s)
      島田康人
    • Organizer
      第23回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      福岡大学メディカルホール
    • Year and Date
      20131205-20131206
  • [Presentation] Arp1遺伝子のノックダウンによる視細胞形成障害は、繊毛症による視細胞変性と類似する2013

    • Author(s)
      西村有平
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20131204-20131206
  • [Presentation] 新規ゼブラフィッシュ行動解析を用いた抗甲状腺薬の発達神経毒性評価2013

    • Author(s)
      芦川芳史
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20131204-20131206
  • [Presentation] 新規ゼブラフィッシュ行動解析を用いたニコチン代替療法の発達神経毒性評価2013

    • Author(s)
      村上宗一郎
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20131202-20131206
  • [Presentation] ゼブラフィッシュ胚を用いた新しい発達神経毒性評価システム2013

    • Author(s)
      西村有平
    • Organizer
      第53回日本先天異常学会学術集会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター
    • Year and Date
      20130721-20130723
  • [Presentation] 白血病幹細胞移植ゼブラフィッシュを用いたin vivoスクリーニングシステム2013

    • Author(s)
      張貝貝
    • Organizer
      第8回日本ケミカルバイオロジー
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大
    • Year and Date
      20130619-20130621
  • [Presentation] 摂食制御遺伝子/化合物のin vivoハイスループットスクリーニング2013

    • Author(s)
      島田康人
    • Organizer
      第8回日本ケミカルバイオロジー
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大
    • Year and Date
      20130619-20130620
  • [Presentation] ヒト前立腺がん移植ゼブラフィッシュによる遠隔転移に関するシステムズ薬理学研究

    • Author(s)
      植田智樹
    • Organizer
      第77回日本生化学会中部支部会
    • Place of Presentation
      名古屋大学
  • [Presentation] ゼブラフィッシュを用いたHSP90阻害薬の網膜毒性発現機構解析

    • Author(s)
      西村有平
    • Organizer
      第40回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ千葉
  • [Presentation] 食餌性肥満ゼブラフィッシュを用いた抗脂質異常症治療薬探索のシステムズ薬理学研究

    • Author(s)
      島田康人
    • Organizer
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち
  • [Presentation] 新しい定量的遺伝子ノックダウン法を用いたシステムズ薬理学

    • Author(s)
      梅本紀子
    • Organizer
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち
  • [Presentation] 希少疾患と創薬

    • Author(s)
      田中利男
    • Organizer
      ゲノム創薬フォーラム第33回談話会
    • Place of Presentation
      東大医科研講堂
    • Invited
  • [Presentation] ターゲットバリデ―ションとシステム薬理学

    • Author(s)
      田中利男
    • Organizer
      Shikoku Synphony研究会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Invited
  • [Presentation] 新しい網膜変性疾患モデルの創成と機能解析

    • Author(s)
      西村有平
    • Organizer
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      京都ガーデンパレス
  • [Presentation] ゼブラフィッシュによろ定量的システムズ薬理学

    • Author(s)
      田中利男
    • Organizer
      第46回筑波実験動物研究会
    • Place of Presentation
      文科省研究交流センター
    • Invited
  • [Presentation] ゼブラフィッシュを用いた網膜毒性評価

    • Author(s)
      西村有平
    • Organizer
      第28回比較眼科学会基礎部会研究会
    • Place of Presentation
      大日本住友製薬㈱大阪研究所
  • [Presentation] 中枢神経系のゼブラフィッシュ安全性システムズ薬理学

    • Author(s)
      田中利男
    • Organizer
      第5回日本安全性薬理研究会学術年会
    • Place of Presentation
      東京大学弥生講堂一条ホール
    • Invited
  • [Presentation] ゼブラフィッシュを用いた医薬品の安全性評価

    • Author(s)
      田中利男
    • Organizer
      第117回基礎研究部会総会
    • Place of Presentation
      京都リサーチパーク
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 養殖魚類、畜産動物、ペット動物の内臓脂肪蓄積を抑制する素材、及び該素材を用いた動物用飼料2014

    • Inventor(s)
      田中 利男,島田 康人,國永 史生,椎名 康彦,高橋 義宜
    • Industrial Property Rights Holder
      田中 利男,島田 康人,國永 史生,椎名 康彦,高橋 義宜
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2014-026583
    • Filing Date
      2014-02-14
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 異種細胞移植モデル動物の作製方法2013

    • Inventor(s)
      田中 利男,島田 康人,張 貝貝,黒栁 淳哉
    • Industrial Property Rights Holder
      田中 利男,島田 康人,張 貝貝,黒栁 淳哉
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2013-217315
    • Filing Date
      2013-10-18
  • [Patent(Industrial Property Rights)] がん細胞阻害薬、がん幹細胞検出用プローブ2013

    • Inventor(s)
      田中利男,島田康人,西村有平,新藤太一,渡邉耕平,野本毅
    • Industrial Property Rights Holder
      田中利男,島田康人,西村有平,新藤太一,渡邉耕平,野本毅
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2013-222025
    • Filing Date
      2013-10-25

URL: 

Published: 2015-05-28  

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