2014 Fiscal Year Research-status Report
IGF-1のIGF受容体非依存性シグナル解析による創傷治癒薬への応用
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25670128
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
乾 誠 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70223237)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 大樹 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40464367)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 創傷治癒 / 細胞遊走 / インスリン様成長因子 / ペプチド / 皮膚 / 角膜 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IGF-1は、その分子内のA及びBドメインを介してIGF受容体に結合し、多様な生理作用を示すことがよく知られている。しかし、角膜、皮膚の上皮細胞の遊走促進作用や創傷治癒促進作用は、IGF-1のこれらの部位にはなく、これまで生理作用が知られていなかったCドメイン、更にその中の４個のアミノ酸のSer-Ser-Ser-Arg（SSSR）に由来することを明らかにして来た。実際、皮膚の創傷治癒及び表皮細胞の遊走促進は、合成したSSSRペプチドで認められた。昨年度までの研究で、このSSSRによる表皮細胞遊走促進作用には、IGF受容体が関与していないことを明らかにしている。今回、アンギオテンシンIIが、SSSRの作用に関与していることを明らかにした。即ち、SSSRの表皮細胞遊走促進作用は、アンギオテンシンIIタイプ１受容体（AT1R）の阻害薬で消失した。この際、AT1Rからの三量体G蛋白質を介した経路ではなく、βアレスチンを介したシグナル経路が関与していることを明らかにした。さらに、AT1RのみならずアンギオテンシンIIタイプ２受容体（AT2R）も同時に活性化することが必要であることも分かった。さらに、これらのアンギオテンシンII受容体の活性化は、TGF-betaを増加させてTGF-beta受容体を活性化させ、さらにEGF受容体を活性化して表皮細胞遊走促進作用を発揮することが明らかとなった。この際、EGF受容体の活性化がEGF等のリガンドを介さずに引き起こされた。
これらの結果は、IGF-1のCドメイン或いはSSSRが、これまでに知られていない新しい作用機序で創傷治癒を促進することが明らかとなった。今回、明らかにしたSSSRからのアンギオテンシンII、TGF-betaを介したシグナルは、いずれも局所のオートクリン、パラクリンとして働くもので、副作用が少ないことが予測される。今後、アンギオテンシンIIの上流のシグナルを明らかにしてゆく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IGF-1のIGF受容体非依存性シグナル解析において、これまで機能の知られていないCドメイン内の4つのアミノ酸からなるSer-Ser-Ser-Argが創傷治癒促進作用を担っていること、さらに、この作用がこれまでに知られていないアンギオテンシンII、TGF-beta受容体、EGF受容体を介する新たなシグナル伝達系を介することを明らかにした。これらは、創傷治癒促進薬の開発につながる大きな成果であると共に、IGF-1の生理作用の新たな分子メカニズムの解明に貢献するものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
SSSRペプチドによる創傷治癒促進効果について、アンギオテンシンIIを介することから、その上流シグナルを明らかにしてその全容を解明する。さらに、このシグナル伝達系が、in vivoの創傷治癒過程でも働いていることをシグナルに関与する蛋白質のノックアウト・マウスを用いて明らかにする予定である。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Signaling mechanism underlying the promotion of keratinocyte migration by angiotensin II.2015
Author(s)
Sakai, H., Matsuura, K., Tanaka, Y., Honda, T., Nshida, T., and Inui, M.
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Journal Title
Molecular Pharmacology
Volume: 87
Pages: 277-285
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Involvement of angiotensin II type 2 receptor (AT2R) signalling in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): a novel AT2R agonist effectively attenuates growth of PDAC grafts in mice.2015
Author(s)
Ishiguro, S., Yoshimura, K., Tsunedomi, R., Oka, M., Takao, S., Inui, M., Kawabata, A., Wall, T., Magafa, V., Cordopatis, P., Tzakos, A., and Tamura, T.
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Journal Title
Cancer Biology & Therapy
Volume: 16
Pages: 307-316
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Expression of B7-H3, a potential factor of tumor immune evasion in combination with the number of regulatory T cells, affects against recurrence-free survival in breast cancer patients.2014
Author(s)
Maeda, N., Yoshimura, K., Yamamoto, S., Kuramasu, A., Inoue, M., Suzuki, N., Watanabe, Y., Maeda, Y., Kamei, R., Tsunedomi, R., Shindo, Y., Inui, M., Tamada, K., Yoshino, S., Hazama, S., and Oka, M.
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Journal Title
Ann. Sur. Oncol.
Volume: Suppl 4
Pages: S546-S554
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A cell-penetrating phospholamban-specific RNA aptamer enhances Ca2+ transients and contractile function in cardiomyocytes.2014
Author(s)
Sakai, H., Ikeda, Y., Honda, T., Tanaka, Y., Shiraishi, K., and Inui, M.
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Journal Title
J. Mol. Cell. Cardiol.
Volume: 76
Pages: 177-185
DOI
Peer Reviewed
