IGF-1のIGF受容体非依存性シグナル解析による創傷治癒薬への応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670128
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 乾 誠 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70223237)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 酒井 大樹 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40464367)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 創傷治癒 / 細胞遊走 / 皮膚 / インスリン様成長因子 / ペプチド / アンギオテンシンI変換酵素

Outline of Annual Research Achievements

IGF-1は多様な生理作用を示すが、角膜、皮膚の上皮細胞の遊走促進や創傷治癒促進には、これまで生理作用が知られていなかったCドメイン、更にその中の４個のアミノ酸のSer-Ser-Ser-Arg（SSSR）が必要であることを明らかにして来た。昨年度までの研究で、このSSSRによる表皮細胞遊走促進作用には、IGF受容体は関与せず、アンギオテンシンII受容体活性化が必要であることを明らかにしてきた。
本年度は、さらにSSSRがどの様なメカニズムでアンギオテンシンIIのシグナル伝達系を亢進するのかを検討した。表皮細胞をSSSRで処理すると培養液中のアンギオテンシンII の濃度が有意に増加しおり、この増加したアンギオテンシンII が表皮細胞の遊走促進作用を惹起することが明らかになった。このSSSRによる細胞遊走促進作用は、アンギオテンシンI変換酵素（ACE）阻害薬により阻害されたが、レニン阻害薬では影響を受けなかった。アンギオテンシンIはレニン非依存的にも作られることが報告されており、SSSRがレニン非依存的にアンギオテンシンIを増加させているか否かを調べるため、培養液中のアンギオテンシンIの測定を行った。その結果、SSSRはアンギオテンシンI産生を増加させなかった。以上の結果は、SSSRがACEの活性化を介してアンギオテンシンIIのシグナル伝達系を亢進させ、表皮細胞の遊走促進を引き起こしていることが明らかになった。
これらの結果から、IGF-1のCドメイン或いはSSSRがこれまでに知られていない新しい作用機序で創傷治癒を促進していることが明らかとなった。SSSRは局所のアンギオテンシン系のシグナルを介して効果を発揮するため、副作用等はほとんど認められない。今後、新たな創傷治癒促進薬への応用が期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カンザス州立大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: カンザス州立大学
• [Int'l Joint Research] イオアニア大学(ギリシャ)
  • Country Name: GREECE
  • Counterpart Institution: イオアニア大学
• [Journal Article] Signaling mechanism underlying the promotion of keratinocyte migration by angiotensin II. (2015)
  • Author(s): Sakai, H., Matsuura, K., Tanaka, Y., Honda, T., Nshida, T., and Inui, M.
  • Journal Title: Molecular Pharmacology Volume: 87 Pages: 277-285
  • DOI: 10.1124/mol.114.096461
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Peptide therapies for ocular surface disturbances based on fibronectin-integrin interactions. (2015)
  • Author(s): Nishida, T., Inui, M., and Nomizu, M.
  • Journal Title: Progress in Retinal and Eye Research Volume: 47 Pages: 38-63
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2015.01.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of angiotensin II type 2 receptor (AT2R) signalling in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): a novel AT2R agonist effectively attenuates growth of PDAC grafts in mice. (2015)
  • Author(s): Ishiguro, S., Yoshimura, K., Tsunedomi, R., Oka, M., Takao, S., Inui, M., Kawabata, A., Wall, T., Magafa, V., Cordopatis, P., Tzakos, A., and Tamura, T.
  • Journal Title: Cancer Biology & Therapy Volume: 16 Pages: 307-316
  • DOI: 10.1080/15384047.2014.1002357
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] IGF-1 promotes epithelial wound healing independently of the IGF-1 receptor via angiotensin II signaling. (2016)
  • Author(s): 酒井大樹、松浦健二、本田健、西田輝夫、乾 誠
  • Organizer: 第８９回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜市（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] Regulation of myogenic differentiation by PDZRN3 through modification of Id2 expression (2016)
  • Author(s): 本田健、仲田成美、永井涼人、乾 誠
  • Organizer: 第８９回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 横浜市（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 皮膚創傷治癒過程におけるIGH-1と知覚神経由来のサブスタンスPとの協調作用のメカニズム (2015)
  • Author(s): 酒井大樹、松浦健二、本田健、西田輝夫、乾 誠
  • Organizer: 第６８回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 下関市（海峡メッセ下関）
  • Year and Date: 2015-11-21 – 2015-11-21
• [Presentation] スト細胞の走化性におけるトランスグルタミナーゼの役割 (2015)
  • Author(s): 倉増敦朗、武井光、乾 誠
  • Organizer: 第６８回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 下関市（海峡メッセ下関）
  • Year and Date: 2015-11-21 – 2015-11-21