2015 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞における筋原線維の同期的収縮を支えるT管の分子機構の解明
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25670171
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
阪本 英二 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40291067)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 心筋細胞 / T管 / 心臓病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心臓が血液ポンプとして機能するためには、全ての心筋細胞の電気的興奮が同期することに加え、個々の心筋細胞内部に無数に存在する筋原線維の収縮も同期することが重要である。T管は横紋筋細胞の表面に生じた電気的興奮を瞬時に内部へ伝え、全ての筋原線維の収縮を同時に誘発させると考えられている。近年、単離心筋細胞のT管を薬物処理で非特異的に破壊すると、電気刺激で誘発される細胞内部の電位上昇は膜直下に比べ内部では有意に遅延することが実証されつつある。
申請者らは、こうした心筋細胞のT管とZ線の架橋に関与する分子機構を解明するために、遺伝性心筋症のモデル動物である心筋症ハムスターに着目した。心筋症ハムスターは突然変異動物であるが、興味深いことに、重症度の異なる複数の亜系統が存在する。申請者らは先に、いずれの系統にも共通する遺伝的原因として、ジストロフィン結合タンパク質の一つであるδ-サルコグリカンが欠損していることを明らかにした。さらに、中でも特に重症なTO-2ハムスターでは心室筋のZ線とT管が崩壊することも見出した。こうした事実から、TO-2にはδ-サルコグリカンの遺伝的欠損に加え、T管とZ線の架橋に関わる分子にも第２の遺伝子異常が存在するのではないかと推測した。
本研究では形態学、生化学、分子生物学手法を駆使することで、TO-2ハムスターには予想通り第２の遺伝子異常が存在し、それはZ線結合タンパク質であるデスミンの191番目のアミノ酸をアラニンからスレオニンに変える点突然変異（Ala191Thr）であることを明らかにした。さらに、正常心筋において、デスミンはδ-サルコグリカンと架橋し、T管の安定性に寄与していることも明らかにした。本研究を通して心筋細胞におけるT管とZ線の分子架橋に関して得られた知見は、心臓病治療に対する新たな戦略的視点を与えることが期待される。
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Research Products
(1 results)
