2014 Fiscal Year Annual Research Report
造血幹細胞と共通した大腸がん幹細胞5-FU耐性分子メカニズムの解明
| Project/Area Number |
25670376
|
|---|
| Research Institution | National Cancer Center Japan |
|---|
Principal Investigator |
安永 正浩 独立行政法人国立がん研究センター, 臨床開発センター, ユニット長 (80450576)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 大腸がん / 幹細胞 / 造血幹細胞 / 5-FU耐性 / SLC6A6 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
タウリントランスポーターSLC6A6が、大腸がん細胞の生存活性を高め、がん幹細胞分画維持に必要であることと、遺伝子ノックダウン(KD)細胞では抗がん剤、特に5-FUの感受性が5-100倍高まることを明らかにした。さらに、同細胞では、造血幹細胞に特徴的な遺伝子が数多く減少していた。Side population(SP)細胞の生存維持と抗がん剤耐性を共通の生物活性として、バイオインフォマティクスを用いて造血幹細胞と大腸がん幹細胞との比較検討を行った。第一に、ATG遺伝子が候補として選出された。そこで、大腸がんでノックダウン(KD)細胞を作製して機能解析を行ったところ、共通の生物活性である (1)ＳＰ細胞の生存維持、(2) 抗がん剤耐性と強く関与していることが判明した。また、SLC6A6強制発現による獲得形質をキャンセルすることも確認できた。さらに、BECN1の関与はなく、MEK/ERKやAKT/mTOR経路とも独立した新規オートファジーシグナル伝達経路であった。造血幹細胞でもオートファジー活性は増強していることは知られており、大腸がん幹細胞との共通のパスウエイで抗がん剤耐性に強く影響を与えていることが示唆された。 別の解析結果からは、FOX系転写因子の関与も示された。FOX系転写因子と造血幹細胞、オートファジーの関係は急速に解析が進んでおり、有力な制御因子と思われた。さらに、インテグリン・SRC系シグナルや糖代謝活性などの干渉作用を受けている可能性も示された。これらの細胞内シグナルや代謝系の調節作用による共通の生体内反応の変化が、抗がん剤の感受性に影響を与えた可能性も強く、さらなる検討が必要と思われた。
|
