IL-6アンプに着目した肺高血圧症に対する分子標的療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670386
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中岡 良和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90393214)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / サイトカイン / interleukin-6 / Th17細胞 / interleukin-6受容体抗体 / 炎症 / M2マクロファージ / interleukin-21

Outline of Annual Research Achievements

①IL-17に対する中和抗体を用いた低酸素誘発性肺高血圧症(HPH)マウスでの肺高血圧病態形成の検討：IL-17中和抗体ではコントロール抗体投与時とHPH病態形成に有意な差は見られなかった。
②IL-21受容体遺伝子ノックアウト（IL-21RKO）マウスを用いた検討：IL-21RKOマウスは野生型マウスに比べて低酸素負荷してHPH病態形成において有意に抵抗性を示した。以上より、IL-21がIL-6シグナルの主要な下流因子としてTh17細胞などから分泌されることでHPH病態形成に機能する可能性が示唆された。
③HPH病態形成過程でのM2マクロファージ極性化の分子機構の解析：HPHマウス肺のマクロファージはFizz1やMrc1などをはじめとするM2マクロファージの発現するM2マーカー優位な状態となり、M2マクロファージに極性化することが報告されていたが（Vergadi et al. Circulation 123, 1986, 2011）、この機序は不明だった。抗IL-6受容体抗体MR16-1を投与されたマウス肺ではコントロール抗体マウスに比べて有意に肺組織でのM2マクロファージの浸潤は有意に抑制されていた。また、IL-21RKOマウス肺では野生型マウス肺に比してHPH病態におけるM2マクロファージの肺組織浸潤が有意に抑制されていた。また、マウス肺から単離した肺胞マクロファージに対してIL-21を添加して培養するとM2マクロファージマーカーの発現誘導が確認された。以上より、IL-21はHPHマウス肺でのM2マクロファージ極性化の促進に働くことが明らかとなった。また、IL-21刺激によりM2極性化を誘導したマクロファージとヒト肺動脈平滑筋細胞を共培養すると、IL-21非刺激のマクロファージとの共培養の場合に比して有意にヒト肺動脈平滑筋細胞の増殖応答が見られた。

Research Products

• [Journal Article] Cytokine storm after cessation of tocilizumab in a patient with refractory Takayasu arteritis. (2015)
  • Author(s): Arita Y, Nakaoka Y, Otsuki M, Higuchi K, Hashimoto-Kataoka T, Yasui T, Masaki T, Ohtani T, Kishimoto T, Yamauchi-Takihara K, Komuro I, Sakata Y.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 187 Pages: 319-321
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.03.399
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice (2015)
  • Author(s): Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Volume: 308 Pages: G613-24.
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00289.2014.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart. (2014)
  • Author(s): Arita Y, Nakaoka Y*, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Hashimoto-Kataoka T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 5 Pages: 4552.
  • DOI: 10.1038/ncomms5552.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lymphatic regulator PROX1 determines Schlemm's canal integrity and identity. (2014)
  • Author(s): Park DY, Lee J, Park I, Choi D, Lee S, Song S, Hwang Y, Hong KY, Nakaoka Y, Makinen T, Kim P, Alitalo K, Hong YK, Koh GY.
  • Journal Title: J. Clin Invest Volume: 124(9) Pages: 3960-3974
  • DOI: 10.1172/JCI75392.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neureguiln-1/ErbBシグナルの心血管系における生理機能 (2014)
  • Author(s): 中岡良和
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 250 Pages: 200-206
• [Journal Article] 大型血管炎の標準治療 (2014)
  • Author(s): 中岡良和
  • Journal Title: Modern Physician～臨床医のための血管炎の知識up-to-date Volume: 34 Pages: 1034-1039
• [Journal Article] 野本論文に対するEditorial Comment-難治性高安動脈炎に対する抗ＩＬ-6レセプター抗体Tocilizumabの有効性について (2014)
  • Author(s): 中岡良和
  • Journal Title: 心臓 Volume: 46 Pages: 1592-1593
• [Presentation] IL-6はTh17反応とＭ2極性化を介して (2014)
  • Author(s): 片岡崇弘
  • Organizer: 第2回肺高血圧学会、第3回肺循環学会
  • Place of Presentation: 大手町サンケイプラザ
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] 難治性高安動脈炎に対するトシリズマブによるinterleukin-6阻害療法による治療の試み (2014)
  • Author(s): 中岡良和
  • Organizer: 日本心臓病学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] Angiopoietin-1 derived from myocardium has a criticall role for coronary vein formation in the developing heart (2014)
  • Author(s): Yoh Arita
  • Organizer: 8th International Kloster Seeon Meeting
  • Place of Presentation: Kloster Seeon(ドイツ・バイエルン州）
  • Year and Date: 2014-09-20 – 2014-09-23
• [Presentation] Interleukin-6 promotes hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension through Th17 response and alternative activation of macrophages (2014)
  • Author(s): Yoshikazu Nakaoka
  • Organizer: 8th International Kloster Seeon Meeting
  • Place of Presentation: Kloster Seeon(ドイツ・バイエルン州）
  • Year and Date: 2014-09-20 – 2014-09-23
• [Presentation] The role of angiopoietin-1 in coronary vessel formation in the developing heart (2014)
  • Author(s): Yoshikazu Nakaoka
  • Organizer: 第18回国際血管生物学会（ＩＶＢＭ2014）
  • Place of Presentation: 京都みやこめっせ
  • Year and Date: 2014-04-14
  • Invited
• [Presentation] 難治性高安動脈炎に対するトシリズマブの安全性と有効性の検討 (2014)
  • Author(s): 中岡良和
  • Organizer: 第111回 日本内科学会総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
  • Year and Date: 2014-04-09
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学・心血管サイトカインGroup
  • URL: http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/?page_id=66
• [Patent(Industrial Property Rights)] 肺高血圧治療薬およびそのスクリーニング法 (2014)
  • Inventor(s): 中岡良和、片岡崇弘
  • Industrial Property Rights Holder: 中岡良和、片岡崇弘
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-181860
  • Filing Date: 2014-09-08