2013 Fiscal Year Research-status Report
房室結節の発生機序解明による新規房室ブロック内服治療法の開発
| Project/Area Number |
25670397
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
牧野 伸司 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (20306707)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 熱ショックタンパク / 心筋症 / 房室ブロック |
|---|
| Research Abstract |
進行性心臓伝導障害は、進行性の房室ブロック・脚ブロックという心電図所見を特徴とし、心臓刺激伝導系の線維変性によって突然死をきたす疾患である。進行性家族性心臓ブロックは、まれな疾患であるために遺伝学的手法を用いた病因は把握できていない。 60歳男性の10年間の完全房室ブロック発症率は0.07％と比較的高率であるが、心筋症・虚血以外の原因については調べられずにペースメーカー挿入治療が行われている。ペースメーカーは機械本体の値段が150万円前後する。年月が経つと電池切れになり機械本体を交換しなくてならない。新規と交換を合わせると日本では年間約６万件のペースメーカーが挿入されている。そのために費やされる医療費は900億円である。ペースメーカー本体以外に手術に要する賃金を加えると超大な税金が使われている。
進行性家族性心臓ブロックは、まれな疾患であるために正確な有病率や原因は不明である。我々はDNA点変異を誘発するアルキル化剤を用いたゼブラフィッシュ変異体スクリーニングから、ヘテロ変異の成獣でも房室ブロックを示す突然変異体 (nbl) を樹立した。ポジショナルクローニング法により、nbl変異体はheart shock protein 60(hsp60)遺伝子に点変異があることを発見した。ホモnbl変異体ではHsp60のloss of functionにより、房室結節にアクリジンオレンジ染色陽性の多数の死細胞が存在することを発見した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
環境ストレスに応じて房室ブロックを示す突然変異体 (nbl) が樹立できていること。
ポジショナルクローニング法により、nbl変異体はheart shock protein 60 (hsp60)遺伝子に点変異があることを発見できていること。
一年以上にわたって表現型が安定して子孫に伝達されていること。
房室伝導障害を示す家族性肥大型心筋症の家系で既知原因遺伝子に変異のない家系についてhsp60遺伝子のスクリーニングを行ったところ、3人の突然死を含むhsp60遺伝子に点変異を有する家系を発見できていること。
|
| Strategy for Future Research Activity |
Motion vectorは、実体顕微鏡下で観察される物体を、デジタルカメラの限界までビデオフレームと画素数を細かく記録して、同じ点が動いている方向とスピードを解析するソフトである。この技術を用いて、nbl変異体と野生型ゼブラフィッシュの房室伝導機能を定量化する。同様に、nbl変異体で発見された変異とヒトで発見された変異を有するHsp60をラット心筋培養細胞に強制発現させて、活動電位と収縮の変化について、培養細胞でも定量化する。
|
| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
変異体ゼブライッシュの表現型の解析と房室結節機能評価を完了する予定であったが、ヘテロ変異体ゼブライッシュを掛け合わせた胚がすべて♂化していることが判明し、野生型のゼブラフィシュと再度交配を行なうために遅延が生じた。
変異体ゼブラフィッシュ、野生型ゼブラフィッシュの維持費、餌代、遺伝子型決定のための費用として使用する。
|
Research Products
(10 results)
-
-
-
-
-
[Presentation] Versican Facilitates the Differentiation and Migration of Endothelial Progenitor Cells in Yolk Sac for Vasculogenesis2013
Author(s)
Nishant Mittal, Sung Han Yun, Hirokazu Enomoto, Atsusi Kawakami, Akira Kudo, Misato Fujita, Atsushi Shimizu,Yoshihiko Saito, Osamu Nakagawa,Shinji Makino, Keiichi Fukuda
Organizer
American Heart Association’s Scientific Sessions
Place of Presentation
Dallas, USA
Year and Date
20131116-20131120
-
-
-
-
-
