2013 Fiscal Year Research-status Report
オートファジー制御による糖尿病腎症に対する新たな治療薬の開発
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25670414
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金崎 めぐみ 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50599355)
金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 講師 (60589919)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 糖尿病腎症 / マイクロRNA / オートファジー / メトフォルミン |
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| Research Abstract |
糖尿病腎症から新規に透析導入に至る患者数は、他の腎疾患と比べて突出して第1位であり、慢性腎臓病の最重要課題といえる。Sirt1およびSirt3などサーチュインを誘導することを用いた腎疾患に対する治療戦略が立てられてきたが、極端なカロリー制限を除いて未だに有効なサーチュイン誘導手段は確立されていない。エクソゾーム内でのmiRNAは比較的安定していることが知られており、その情報から得られる知見は、動物モデルにおいても現時点での生命現象の礎となる情報を含んでいる。Sirt1およびSirt3を標的としたmTOR制御手段をmiRNA情報から導き出し、核酸医療へ向けた研究を展開していくための基盤となる研究が実施できる。そこで、新たな糖尿病腎症の治療法の開発を目指し、糖尿病腎症モデル動物における血清および尿のエクソゾーム中のマイクロ(mi)RNAの網羅的解析を、非糖尿病モデル動物と比較検討する。その結果得られたmiRNAの標的遺伝子の同定とその糖尿病腎症に対する作用機構を確認した後、同定したmiRNAを標的とした核酸医薬の開発を目指す。
平成25年度には、1型糖尿病モデルマウス（CD1マウス）に腎臓における網羅的マイクロRNA解析から、マイクロRNA34ファミリー、let7ファミリー、29ファミリー、138ファミリー、214ファミリーの発現増強していることを見出した。マイクロRNA34sは、Sirt1,3,6の発現低下を介して培養内皮細胞の間質細胞への分化を誘導した。マイクロRNA29ファミリーおよびlet7ファミリーの発現増強は、腎線維化抑制作用を発揮するACE阻害薬投与によって改善した。つまり、見出したマイクロRNAファミリーは、糖尿病状態にてそれらの発現が増強しており、糖尿病腎症における糸球体硬化および間質の線維化に関わることが推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖尿病モデルマウスにおける腎臓のマイクロRNA解析から、腎線維化に関わる標的マイクロRNAは見いだせた。今後、それらマイクロRNAが血中および尿中エクソゾームにて同様に、糖尿病により発現増強が見られているのかをバリデートしていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
当院通院中の糖尿病症例を対象とし、糖尿病腎症前期、早期腎症期、顕性腎症期およびGFR区分G1期、G3b期、それぞれ8症例の尿・血液を採取し、エクソゾームを抽出しmiRNA arrayを行い、Target Scan及びmiRDBを用いて解析する。最後に、ヒト培養細胞を用いてエクソゾームmiRNAの発現profilingで得られた知見を基に、候補miRNAの機能解析をヒト培養細胞にて行い、糖尿病腎症に臨床応用できる核酸医薬の開発を目指す。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
予定通りであるが、薬品費用を予定より抑えられたため、7841円の残額が生じた。
平成26年度と合算して消耗品を購入する。
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[Journal Article] Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes.2014
Author(s)
Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, Morita Y, Chin-Kanasaki M, Araki H, Isshiki K, Araki SI, Koya D, Haneda M, Kashiwagi A, Maegawa H, Uzu T.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta.
Volume: 1842
Pages: 1097-1108
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Eplerenone ameliorates the phenotypes of metabolic syndrome with NASH in liver-specific SREBP-1c Tg mice fed high-fat and high-fructose diet.2013
Author(s)
Wada T, Miyashita Y, Sasaki M, Aruga Y, Nakamura Y, Ishii Y, Sasahara M, Kanasaki K, Kitada M, Koya D, Shimano H, Tsuneki H, Sasaoka T.
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab.
Volume: 305
Pages: E1415-E1425
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Altered unfolded protein response is implicated in the age-related exacerbation of proteinuria-induced proximal tubular cell damage.2013
Author(s)
Takeda N, Kume S, Tanaka Y, Morita Y, Chin-Kanasaki M, Araki H, Isshiki K, Araki S, Haneda M, Koya D, Kashiwagi A, Maegawa H, Uzu T.
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: 183
Pages: 774-785
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cilostazol attenuates spontaneous microaggregation of platelets in type 2 diabetic patients with insufficient platelet response to aspirin.2013
Author(s)
Araki S, Matsuno H, Haneda M, Koya D, Kanno Y, Kume S, Isshiki K, Araki H, Ugi S, Kawai H, Kashiwagi A, Uzu T, Maegawa H.
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Journal Title
Diabetes Care.
Volume: 36
Pages: e92-93
DOI
Peer Reviewed
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