2014 Fiscal Year Research-status Report
オートファジー制御による糖尿病腎症に対する新たな治療薬の開発
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25670414
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金崎 めぐみ 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50599355)
金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 講師 (60589919)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | AcSDKP / 腎線維化 / miRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病腎の線維化を直接標的とした治療戦略は確立していない.内因性抗線維化ぺプチドN-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline(AcSDKP)はアンギオテンシン変換酵素(ACE)により分解を受け,ACE阻害薬投与は血清AcSDKP濃度を上昇させる.以前我々は,① AcSDKPによる糖尿病腎の線維化抑制効果に,糖尿病腎で抑制されているmicroRNA (miR)-let7レベル正常化と内皮細胞-間葉系細胞分化(EndMT)抑制が含まれている事,②糖尿病腎における miR-29抑制がdipeptidyl peptidase (DPP)-4過剰発現を惹起し,糖尿病腎の線維化を誘導する事を報告した.今回我々は,streptozotocin(STZ)誘導糖尿病を３系統マウス(CD-1,C57Bl6, SV129)で作製し,最も腎線維化が重篤なCD-1マウスにおいて,他系統では認められないAcSDKP抑制とそれに関連した抗線維化miR抑制があることを見出した.STZ投与後6ヶ月のCD-1マウスにおいて糸球体硬化と尿細管間質線維化が認められたが,他の系統では軽微な病変にとどまった.糖尿病CD-1マウスでは,尿中AcSDKP濃度が非糖尿病に比し有意に低下,DPP-4蛋白発現/酵素活性は増加を認めたが,他系統では有意な変化を認めなかった.miR-29およびmiR-let7が糖尿病CD-1マウス腎では正常に比し抑制されていたが,SV129マウスでは抑制されなかった.糖尿病CD-1マウスに屠殺前2ヶ月間のAcSDKP持続皮下投与を行うと,線維化抑制効果とともにDPP-4蛋白は抑制され,miR-let7および miR-29は共に正常化した.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に、抗線維化miRNAと抗線維化ペプチドAcSDKPの関連を明らかにするとともに、DPP-4との関連を示唆するデータも得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
培養内皮細胞HMVECにAcSDKPを孵置して,TGF-ベータ2刺激により抑制された miR-29とmiR-let7が共に正常化するか否かを検証する。さらに、HMVECにおいてmiR-let7過剰発現にて miR-29発現が増加し,一方,antagomirを用いて miR-let7を拮抗するとmiR-29は抑制されるか否かを検証する.同様にmiR-29の過剰発現系-拮抗系を用いるとmiR-let7に発現増強/抑制が認められ,miR-29とmiR-let7間の両方向的な制御が,抗線維化/抗EndMTプログラムに重要な役割を果たしていることを明らかにする。
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