アルツハイマー病モデルマウスを用いたAβ蓄積から神経原繊維変化へ至る機構の解明

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25670425
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 阿部 陽一郎 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10317331)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新倉 貴子 上智大学, 理工学部, 准教授 (10301491)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / アクアポリン４ / アストロサイト / タウ / アミロイドβ / 遺伝子改変マウス / 疾患モデル

Research Abstract

アルツハイマー病の発症において、アミロイドプラークの形成とタウ病変との間に時間的な隔たりがあることは知られているが、両者にどのような関係があるかについては不明な点が多い。しかしながら現在高度にAβを蓄積するマウスは多数報告されているものの、Aβの蓄積に引き続いて内在性タウからNFTを生じるマウスは得られていない。申請者らはこの理由としてNFT形成にはAβの蓄積に加え、不可逆的な脳内環境の変化が加わることが必要である、即ち脳内恒常性の維持に重要な役割を果たしているアストロサイトの機能不全を加えることにより、内在性タウからのNFT形成が促進される可能性があるとの着想に至った。そこで、Aβを過剰産生するマウス（5×FAD）とアストロサイトの機能不全を起こすマウス（AQP4 KO）を交配することによりAβを過剰に産生するがリアクティブアストログリオシス（更にはミクログリオシス）が障害されたマウスの作製を試みた。このマウスを用い、アルツハイマー病（AD）の発症機構、特にアミロイドβタンパク質（Aβ）の蓄積から神経原繊維変化（NFT）に至る過程を生化学的手法、組織学的手法を用いて解析する。
米国NIHがサポートするMutant Mouse Regional Resource Ceter (MMRRC)より5xFADマウスを購入し、AQP4 KOマウスとの交配を開始した。現在家族性アルツハイマー病遺伝子変異を有し、かつAQP4遺伝子がノックアウトされたマウスが得られつつある段階である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究では家族性アルツハイマー病原因遺伝子変異を持ったマウスを米国MMRRCより購入し、更にアクアポリン４遺伝子をノックアウトする必要があった。米国MMRRCからのマウス購入は前払いでのみ可能であったため、交付内定後入金を確認するまで正式に発注ができなかった。これに加えてマウスのヘルスチェックの期限等の関係で実際に納品されたのが１０月になった。直ちに交配を開始したが、アクアポリン４をノックアウトするためには少なくと二世代を要し、一世代に約２ヶ月かかることから、本年度はようやく目的マウスを数匹準備することができたにとどまり、組織学的解析に着手することができなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後も研究計画に従って、モデルマウスの脳のグリオシス、アミロイドプラーク形成、タウリン酸化に着目しつつ経時的に組織学的解析を進めるとともに、その結果として現れる表現型との関連について検討を加える。