甘味受容体の内因性リガンドの探索・同定： β細胞・脂肪細胞における機能の全容解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670431
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 小島 至 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 甘味受容体 / β細胞 / 脂肪細胞 / インスリン分泌 / グルコース / グルコース感知受容体

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、膵β細胞や脂肪細胞に発現する甘味受容体（分子実体は甘味受容体サブユニットT1R3のホモダイマーと考えられる）を活性化する内因性のリガンドを同定し、その生理学的・病態生理学的意義を明らかにすることを目的としている。研究開始時には、体内や細胞内に存在する糖代謝産物が内因性リガンドではないかと考え、その同定を進めたが、その中で、生理的に最も重要な糖であるブドウ糖（グルコース）がβ細胞の甘味受容体を活性化することを見いだした。体内に内因性リガンドは複数存在すると考えられるが、グルコースがその一つであることが判明したことから、この受容体をグルコース感知受容体と命名した。以後の研究は、グルコースによるこの受容体の活性化機構、細胞内シグナル、活性化の生理学的意義の解明に焦点を絞り様々な検討を行って来た。まずβ細胞のグルコース感知受容体が、グルコースにより惹起されるインスリン分泌に関与するかを検討したところ、この受容体の抑制によりインスリン分泌が３０～５０％減少することが判明し、実際にインスリン分泌調節に関与していることが明らかになった。その分泌制御機構について検討を行ったところ、この受容体が細胞内のグルコース代謝を促進し、ATP 産生を増加させることが明らかになった。またメタボローム解析などの結果、この受容体の活性化によりグリセロールやアラニンなどから基質が動員されるとともにNADHシャトルが活性化されるのではないかということが考えられた。つまり、生理的に最も重要なインスリン分泌促進因子であるグルコースは、細胞表面のグルコース感知受容体に作用して代謝を活性化させるとともに、細胞内に取り込まれてあらかじめ活性化された代謝経路により代謝を受けてATPが産生され、ATP依存性Kチャネルを抑制して作用を発揮するという新しい分泌調節機構を確立することができた。

Research Products

• [Journal Article] Return of the glucoreceptor: Glucose activates the glucose-sensing receptor T1R3 and facilitates metabolism in pancreatic β-cellls. (2015)
  • Author(s): Kojima, I., Nakagawa, Y., Ohtsu, Y., Hamano, K., Medina, J., and Nagasawa, M
  • Journal Title: J Diab Invest Volume: 6 Pages: in press
  • DOI: 10.1111/jdi.12304
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sweet taste-sensing receptor expressed in pancreatic β-cells: Sweet molecules act as biased agonists. (2014)
  • Author(s): Kojima I, Nakagawa Y, Ohtsu Y, Medina A, and Nagasawa M
  • Journal Title: Endocrinology and Metabolism Volume: 29 Pages: 12-19
  • DOI: 10.3803/EnM.2014.29.1.12
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of the glucose-sensing receptor T1R3 in pancreatic islet: Changes in the expression levels in various nutritional and metabolic states. (2014)
  • Author(s): Medina, A., Nakagawa,Y., Ma, J.H., Li L,F., Hamano, K., Akimoto, T., Ninomiya,Y., Kojima,I
  • Journal Title: Endocrine J Volume: 61 Pages: 797-805
  • DOI: org/10.1507/endocrj.EJ14-0221
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Diverse signaling systems activated by the sweet taste-sensing recptor in human GLP-1-secreting cells (2014)
  • Author(s): Otsu,Y., Nakagawa,Y., Nagasawa,M., Takeda,S., Arakawa,H. and Kojima,I
  • Journal Title: Mol. Cell. Endocrinol Volume: 394 Pages: 70-79
  • DOI: 10.1016/j.mce.2014.07.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glucose promotes its own metabolism by acting on the cell-suface glucose-sensing receptor T1R3. (2014)
  • Author(s): Nakagawa,Y., Ohtsu,Y., Nagasawa,M., Shibata,H. and Kojima,I
  • Journal Title: Endocrine J Volume: 61 Pages: 119-131
  • DOI: org/10.1507/endocrj.EJ13-0431
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] グルコース感知受容体T1R3による糖代謝の促進機構 (2014)
  • Author(s): 大津義晃、中川祐子、濱野邦久、李龍飛、荒川浩一、小島至
  • Organizer: 第５７回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 大阪府大阪市大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] 膵β細胞におけるグルコース感知受容体T1R3の発現変化 (2014)
  • Author(s): 中川祐子、Anya Medina、濱野邦久、大津義晃、李龍飛、馬金輝、小島至
  • Organizer: 第５７回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 大阪府大阪市大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-24