2013 Fiscal Year Annual Research Report
組織線維化の分子機構の解明と革新的な抗線維化医療の開発
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25670439
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
小川 佳宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 線維化 / 脂肪組織 / Mincle / crown-like structure / 肥満 / 細胞死 |
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| Research Abstract |
肥満の脂肪組織は、マクロファージを中心とする炎症細胞浸潤、血管新生、細胞外マトリックスの過剰産生など慢性炎症性変化（脂肪組織炎症）を呈することが明らかになり、全身の糖脂質代謝異常における意義が注目されている。本研究では、脂肪組織における線維化の分子機構を検討した。肥満の脂肪組織において、肥大化して細胞死に陥った脂肪細胞をマクロファージが貪食・処理する特徴的な構造（crown-like structure: CLS）が認められる。従来、CLSは脂肪組織炎症の起点となり、全身のインスリン抵抗性と相関することが知られていたが、本研究により、脂肪組織線維化と相関することが明らかになった。我々は、macrophage-inducible C-type lectin（Mincle）がCLSを構成するマクロファージに選択的に発現することを見出した。Mincleは、マクロファージに発現するCa2+依存型レクチンであり、結核菌や病原性真菌に対する新規病原体センサーとして作用する。Mincle発現は、脂肪細胞とマクロファージの相互作用により誘導され、飽和脂肪酸-TLR4経路の重要性が示唆された。Mincle欠損マウスは、高脂肪食負荷による脂肪組織における線維化が強力に抑制されており、糖代謝異常や異所性脂肪蓄積が改善していた。培養マクロファージにおいて、Mincleの活性化は炎症性サイトカインやケモカインに加えてTGF-βやTIMP-1などの線維化関連分子の発現を誘導した。以上により、Mincleは細胞死に陥った脂肪細胞に由来する内因性リガンドを認識して、肥満に伴う脂肪組織線維化を促進することが明らかになった。本研究により、単に脂肪組織線維化の分子機構が明らかになるのみならず、慢性炎症を標的とする異所性脂肪蓄積の新しい治療戦略の創出につながると期待された。
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[Journal Article] Hepatic crown-like structure: a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans2013
Author(s)
Itoh M, Kato H, Suganami T, Konuma K, Marumoto Y, Terai S, Sakugawa H, Kanai S, Hamaguchi M, Fukaishi T, Aoe S, Akiyoshi K, Komohara Y, Takeya M, Sakaida I, Ogawa Y
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel role for adipose ephrin-B1 in inflammatory response2013
Author(s)
Mori T, Maeda N, Inoue K, Sekimoto R, Tsushima Y, Matsuda K, Yamaoka M, Suganami T, Nishizawa H, Ogawa Y, Funahashi T, Shimomura I
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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