骨髄異形成症候群における自己免疫機序の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670446
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 小川 誠司 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療医 (60292900)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / 自己免疫 / HLAテトラマー

Research Abstract

本研究では、MDSと再生不良性貧血(AA)に共通する自己免疫機序が存在し、これら臨床的に連続したスペクトラムの病態の発症に関わっているとの仮説に基づいて、それらの免疫反応の標的となる抗原を同定すること、また、同定した抗原とこれを提示するHLAテトラマーを用いて、そのような自己免疫を媒介する細胞障害性T細胞(CTL)を検出することにより、上記の仮説の検証を試みることを計画した。しかし、当初予定した、「HLA B*4002陽性で免疫抑制療法の未施行の再生不良性貧血の患者」由来の骨髄および末梢血の入手が進まず、当初の研究計画の実行が困難であった。そこで、研究計画を再考し、「再生不良性貧血でしばしば生じているクローン性造血が、標的抗原の変異によって上記仮説のCTLからの攻撃をエスケープした結果である」という可能性に基づいて、AAで生じたクローン性造血で認められる体細胞変異を網羅的に解析することにより、当該HLAに提示されうる抗原の候補を同定することにより、当初の研究目的の遂行を試みた。32例のAA患者の末梢血DNAについて全エクソン解析を行ったところ15例の患者検体について計68個の体細胞変異が確認された。上記の仮説に基づけば、変異遺伝子のなかにCTLの標的抗原をコードするものが存在し、変異部位を含む元々のペプチドが特定のHLA分子上に提示されてAAにおけるCTLの標的抗原となっていること、変異の結果HLAに結合する能力が失われる結果、抗原して提示されなくなることによりCTLからのエスケープを来していると推測される。そこで、今後、これらの症例で一般人口と比較して出現頻度が高くなっているHLAクラスI分子について、変異前にはそれらのHLAで提示されるが、変異分子自体は提示されないと予測される変異を、抗原予測プログラムにより検討することにより、AAにおける抗原の同定を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma (2014)
  • Author(s): Sakata-Yanagimoto, Ogawa, S, Chiba, S.
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 46 Pages: 171-5
  • DOI: 10.1038/ng.2872
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • Author(s): Matsunawa, M. Yamamoto, R. Sanada, M. Sato-Otsubo, A. Shiozawa, Y. Otsu, M. Isono, K. Koseki, H. Nakauchi, H. Ogawa, S.
  • Journal Title: Leukemia Volume: inpress Pages: inpress
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes (2014)
  • Author(s): Haferlach, T. Nagata, Y. Grossmann, V. Okuno, Y. Bacher, U. Nagae, G. Schnittger, S. Sanada, M. Kon, A. Alpermann, T. Yoshida, K. Roller, A. Nadarajah, N. Shiraishi, Y. Shiozawa, Y. Chiba, K. Tanaka, H. Koeffler, H. P. Klein, H. U. Dugas, M. Aburatani, H. Kohlmann, A. Miyano, S. Haferlach, C. Kern, W. Ogawa, S.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 28 Pages: 241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders (2013)
  • Author(s): Yoshida K, Sato-Otsubo A, Sanada M, Ito E, Ogawa S.
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 1293-9
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies (2013)
  • Author(s): Makishima H, Sanada M, Ogawa S
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 942-6
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma (2013)
  • Author(s): Sato Y, Sato-Otsubo A (8/29), Sanada M (26/29), Ogawa S(29/29).
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 860-7
  • DOI: 10.1038/ng.2699
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia (2013)
  • Author(s): Sakaguchi, H. Okuno, Y. Muramatsu, H. Yoshida, K. Shiraishi, Y. Takahashi, M. Kon, A. Sanada, M. Chiba, K. Tanaka, H. Makishima, H. Wang, X. Xu, Y. Doisaki, S. Hama, A. Nakanishi, K. Takahashi, Y. Yoshida, N. Maciejewski, J. P. Miyano, S. Ogawa, S. Kojima, S.
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 937-41
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders (2013)
  • Author(s): Muto, T. Sashida, G. Oshima, M. Wendt, G. R. Mochizuki-Kashio, M. Nagata, Y. Sanada, M. Miyagi, S. Saraya, A. Kamio, A. Nagae, G. Nakaseko, C. Yokote, K. Shimoda, K. Koseki, H. Suzuki, Y. Sugano, S. Aburatani, H. Ogawa, S. Iwama, A.
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 210 Pages: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Kon A, Sanada M (4/41), Sato-Otsubo A (12/41), *Ogawa S (41/41).
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 45 Pages: 1232-7
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Spectrum Of Genetic Alterations In Acquired Aplastic Anemia (2013)
  • Author(s): 吉里哲一, 小川誠司 et al.,
  • Organizer: 2013 ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: New Orleans (USA)
  • Year and Date: 20131208-20131208
• [Presentation] Spectrum of genetic alterations in acquired aplastic anemia (2013)
  • Author(s): 吉里哲一, 小川誠司 et al.,
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 20131013-20131013
• [Presentation] Spectrum of genetic alterations in acquired aplastic anemia (2013)
  • Author(s): 吉里哲一, 小川誠司 et al.,
  • Organizer: 18th Congress of EHA
  • Place of Presentation: Stockholm(Sweden)
  • Year and Date: 20130616-20130616