悪性リンパ腫における微小環境依存性と治療開発に関する研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670449
• Research Institution: National Hospital Organization Nagoya Medical Center
• Principal Investigator: 直江 知樹 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, その他 (50217634)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 文彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30402580) ; 島田 和之 名古屋大学, 学内共同利用施設等, 講師 (50631503) ; 冨田 章裕 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80378215)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 癌 / トランスレーショナルリサーチ / シグナル伝達 / 標準治療

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、①NOG マウスを用いてヒトびまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL）におけるホーミングと治療後残存に関わる微小環境（ニッチ）を探索し実証する。既に成功した線維芽細胞様細網細胞（FRC）株とDLBCL 細胞の組み合わせを用いて、②ニッチ依存性における分子メカニズム解明と③既知の薬剤ライブラリーを用いたスクリーニングを行う。
①②H26年度は、H25年度に引き続きFRC株による悪性リンパ腫細胞の生存支持効果について検討を進めた。線維芽細胞による支持効果が認められる患者由来悪性リンパ腫細胞を用いて重症免疫不全マウスに異種移植したところ、腫瘍細胞の生着が得られ、1次移植マウスより得られた腫瘍細胞は継代移植が可能であることを確認した。また線維芽細胞による悪性リンパ腫細胞の生存支持効果について主として線維芽細胞より分泌される液性因子に着目して検討を進め、治療標的となり得る候補タンパクを抽出した。　期間全体の検討より、悪性リンパ腫細胞がリンパ節を構成する微小環境構成細胞より生存支持効果を得ていることが明らかにされ、疾患モデルの確立に成功した。
③H25年度までに悪性リンパ腫のPatient-derived xenograft (PDX)細胞を用いたスクリーニングシステムを開発し、蟯虫駆除薬として知られるパモキサンが高い抗腫瘍活性を示す事を見いだした。H26年度はパモキサンの薬効をマウスモデルで確認し、またその作用機序について検討を進めた。間質細胞はリンパ腫細胞に対しグルタチオンを供給し腫瘍細胞を酸化ストレスから保護しており、これに対しパモキサンは間質細胞に酸化ストレスを与えグルタチオンの供給を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Target Antigen Density Governs the Efficacy of Anti-CD20-CD28-CD3 ζ Chimeric Antigen Receptor-Modified Effector CD8+ T Cells. (2015)
  • Author(s): Watanabe K, Terakura S, Martens AC, van Meerten T, Uchiyama S, Imai M, Sakemura R, Goto T, Hanajiri R, Imahashi N, Shimada K, Tomita A, Kiyoi H, Nishida T, Naoe T, Murata M
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194(3) Pages: 911-920
  • DOI: 10.1049/jimmunol.1402346.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progress in molecularly targeted therapies for acute myeloid leukemia (2015)
  • Author(s): Tomita A
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 56(2) Pages: 130-138
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.130.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful treatment of refractory cold hemagglutinemia in MYD88 L265P mutation-negative Waldenström's macroglobulinemia with bortezomib. (2015)
  • Author(s): Izumi M, Tsunemine H, Suzuki Y, Tomita A, Kusumoto T, Kodaka T, Itoh K, Takahashi T
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: epub Pages: epub
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1775-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of acute pure red cell aplasia after deferasirox administration in two cases of myelodysplastic syndrome. (2014)
  • Author(s): Hayakawa F, Tomita A, Naoe T
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 55（4） Pages: 445-449
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of ofatumumab against rituximab-resistant B-CLL/SLL cells with low CD20 protein expression. (2014)
  • Author(s): Shimada K, Tomita A, Saito S, Kiyoi H
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 166（3） Pages: 455-457
  • DOI: 10.1111/bjh.12857
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. (2014)
  • Author(s): Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Sasaki O, Miyatake J, Handa H, Ueda Y, Aoyama Y, Takada S, Tanaka Y, Usui N, Miyawaki S, Suenobu S, Horibe K, Kiyoi H, Ohnishi K, Miyazaki Y, Ohtake S, Kobayashi Y, Matsuo K, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG).
  • Journal Title: Blood Cancer J Volume: 4 Pages: e252
  • DOI: 10.1038/bcj
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic significance of pleural or pericardial effusion and the implication of optimal treatment in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a multicenter retrospective study in Japan. (2014)
  • Author(s): Aoki T, Izutsu K, Suzuki R, Nakaseko C, Arima H, Shimada K, Tomita A, Sasaki M, Takizawa J, Mitani K, Igarashi T, Maeda Y, Fukuhara N, Ishida F, Niitsu N, Ohmachi K, Takasaki H, Nakamura N, Kinoshita T, Nakamura S, Ogura M.
  • Journal Title: Haematologica Volume: 99(12) Pages: 1817-1825
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.111203.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PAX5 Tyrosine Phosphorylation By Syk Co-Operatively Works with Its Serine Phosphorylation By ERK1/2 and Cancels PAX5-Dependent Repression of BLIMP1: A Mechanism of Antigen-Triggering Plasma Cell Differentiation through B Cell Receptor Signal. (2014)
  • Author(s): 稲垣裕一郎、早川文彦、井本直人、森下喬允、直江知樹、清井仁
  • Organizer: 第56回米国血液学会
  • Place of Presentation: Moscone Center （サンフランシスコ、米国）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [Presentation] Clinical and Molecular Significance of Peripheral Blood Cell-Free DNA in B-Cell Lymphomas for Detection of Genetic Mutations and Correlation with Disease Status (2014)
  • Author(s): Yasuhiro Suzuki、Akihiro Tomita、 Kenichi Yoshida、Kazuyuki Shimada、 Chisako Iriyama、Masashi Sanada, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Hitoshi Kiyoi
  • Organizer: 第56回米国血液学会
  • Place of Presentation: Moscone Center （サンフランシスコ、米国）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [Presentation] Development and Analysis of Novel Intravascular Large B-Cell Lymphoma NOD/Shi-Scid IL2R γnull Mouse Xenograft Model. (2014)
  • Author(s): Kazuyuki Shimada, Satoko Shimada, Keiki Sugimoto, Fumihiko Hayakawa, Miyuki Katayama, Akihiro Hirakawa, Yusuke Takagi, Shigeo Nakamura, Masao Seto, Tomoki Naoe, Akihiro Tomita, Hitoshi Kiyoi
  • Organizer: 第56回米国血液学会
  • Place of Presentation: Moscone Center （サンフランシスコ、米国）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [Presentation] AYA ALL に対する小児プロトコールの有効性と認容の検討：JALSG ALL202-U 研究より (2014)
  • Author(s): 早川文彦
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市北区）
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] 末梢血遊離DNAを用いたB細胞リンパ腫における遺伝子変異解析 (2014)
  • Author(s): 鈴木康裕、冨田章裕、入山智沙子、島田和之、清井仁、et al
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Intravascular large B-cell lymphoma-from bench to bedside (2014)
  • Author(s): 島田和之
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Biological and genetic analyses of intravascular large B-cell lymphoma using xenograft mouse model. (2014)
  • Author(s): 島田和之、島田聡子、杉本慶樹、早川文彦、片山幸、平川晃弘、中村栄男、瀬戸加大、直江知樹、冨田章裕、清井仁
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] B細胞受容体シグナル経路によるリン酸化を介したPAX5の機能調節 (2014)
  • Author(s): 稲垣裕一郎、早川文彦、清井仁
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] マウスモデルでのPAX5-PMLによる急性リンパ性白血病の解析 (2014)
  • Author(s): 井本直人、倉橋信悟、早川文彦、安田貴彦、清井 仁
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市北区）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] 末梢血cell-free DNAを用いたB細胞リンパ腫における遺伝子変異解析 (2014)
  • Author(s): 鈴木康裕、冨田章裕、吉田健一、島田和之、入山智沙子、真田昌、白石友一、千葉健一、田中洋子、宮野悟、小川誠司、清井仁
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] B細胞性腫瘍における抗CD20 抗体治療薬に対する薬剤耐性 (2014)
  • Author(s): 冨田章裕
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Utilization of Peripheral Blood Cell-free DNA for Genetic Analyses in MDS (2014)
  • Author(s): Yasuhiro Suzuki, Akihiro Tomita, Chisako Iriyama, Kazuyuki Shimada, Hitoshi Kiyoi
  • Organizer: 第35回国際血液学会議
  • Place of Presentation: China National Convention Center（北京、中国）
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-07
• [Presentation] 骨髄スメア標本とパイロシークエンス法を用いたB細胞性腫瘍におけるMYD88 L265P変異解析 (2014)
  • Author(s): 鈴木康裕、冨田章裕、入山智沙子、島田和之、山本絵里奈、金田典雄、清井仁
  • Organizer: 第12回日本臨床腫瘍学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市博多区）
  • Year and Date: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [Presentation] リツキシマブ併用化学療法に抵抗性を示すDLBCL症例を予測するバイオマーカーと治療層別化の可能性 (2014)
  • Author(s): 冨田章裕
  • Organizer: 第54回 日本網内系学会総会
  • Place of Presentation: 山形国際ホテル（山形県山形市）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [Presentation] PAX5-PML Induces Pro B Acute Lymphoblastic Leukemia In Mice (2014)
  • Author(s): 井本直人、倉橋信悟、早川文彦、安田貴彦、清井 仁、et al
  • Organizer: 第5回日本血液学会（JSH)国際シンポジウム
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県浜松市中区）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2015-05-25
• [Presentation] Markedly Improved Outcome and Acceptable Toxicity in Adolescents and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia by Treatment with a Pediatric Protocol: a Phase Ⅱ Study by the Japan Adult Leukemia Study Group. (2014)
  • Author(s): Hayakawa Fumihiko、 Toru Sakura, Toshiaki Yujiri, Eisei Kondo, Katsumichi Fujimaki, Shuichi Miyawaki, So-ichi Suenobu, Shigeki Ohtake, Yukio Kobayashi, keitaro Matsuo, and Tomoki Naoe
  • Organizer: 第5回日本血液学会（JSH)国際シンポジウム
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県浜松市中区）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25
• [Remarks] JALSG(日本成人白血病治療共同研究グループ)
  • URL: http://www.jalsg.jp/