世界初のヒスチジンリピート病のモデルマウス作成と疾患概念の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670476
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321) ; 足立 香織 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 助教 (50609237) ; 大林 徹也 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (80348804)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: HOX遺伝子 / ヒスチジンリピート / 知的障害 / 遺伝子変異

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、HOXA1遺伝子のヒスチジンリピート伸長アレルをホモ接合で持つ患者の遺伝子診断による探索並びにモデルマウスの作成によって、ヒスチジンリピート病の疾患病態の解明及び概念の確立を目的としている。
本年度も引き続き、国立精神・神経センターの知的障害バイオリソースで収集された検体で遺伝子診断を行い、遺伝子異常を持つ患者の探索を行った。これらの検体の中に、１１リピートの延長のアレルをホモで持つ検体を確認し、このリピートの延長と臨床症状との関係について検討を進めている。さらに、多くの検体で解析を行ったが、ヒスチジンリピートの多型をホモ接合でもつ検体は発見できなかった。
この機能をさらに検討するために、モデルマウスの作成を進めた。従来の作成方法によりヒトHOXA1遺伝子プロモーター下流にHOXA1 cDNAとルシフェラーゼ遺伝子を繋いだ発現コンストラクト（pHOXA1-NanoLuc）の作成を進めた。しかし、従来の方法でモデルマウスを作成するには、キメラマウス、さらにヘテロ接合マウスを順次作成し、最終的にホモ接合マウスを作成しなければならず、さらに多くの時間と労働力が必要と考えられた。そこで、今後はゲノム編集などの新たな技術を用いて効率的にモデルマウスを作る必要があると判断された。