軟骨におけるストレス応答機構と概日リズムとのクロストークの解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670655
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 久保 俊一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20178031)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 周士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30643382) ; 新井 祐志 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50347449)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 概日リズム / 軟骨

Outline of Annual Research Achievements

体内時計は、約24時間周期のリズムをもたらす機構のことであり、時計遺伝子によって構成される。体内時計は、中枢時計である視交叉上核のみならず全身の細胞に存在するといわれ、視交叉上核が全身の体内時計を制御していると考えられている。われわれは、この体内時計が軟骨に存在することを明らかにしてきた。近年、体内時計が変形性関節症と関連することが報告されている。また、温熱刺激で誘導されるHIF-1αは時計遺伝子の発現を誘導することが報告されている。これらのことを踏まえて、さまざまな物理刺激やホルモンによって軟骨の体内時計がどのように調節されるかを明らかにすることを目的とした。
われわれは体内時計を可視化できるマウスを用いて、大腿骨の器官培養を行い、軟骨の体内時計を観察した。さまざまなストレス刺激や薬剤およびホルモンの投与を行い、体内時計の位相の変化を解析した。その結果、発光イメージング装置による観察で軟骨において強い発光が存在し、発光が概日リズムを刻むことを示した。さらに、副甲状腺ホルモンの投与で、軟骨の体内時計が濃度依存的および投与時刻依存的に変化することを明らかにした。さらに軟骨部においてPTH1型受容体が存在することを免疫組織化学法で確認した。これらのことから、軟骨部の体内時計は副甲状腺ホルモンによって制御される可能性を示している。また、概日リズムの破綻は軟骨の変性を増強させる可能性があることが報告されていることから、体内時計の制御を行える可能性を示したことは非常に重要な知見であると考える。さらに、成長軟骨板に体内時計が存在し、副甲状腺ホルモンで位相変位を示したことから、骨折治療へ応用できる可能性もあると考える。

Research Products

• [Journal Article] Parathyroid hormone resets the cartilage circadian clock of the organ-cultured murine femur. (2015)
  • Author(s): Okubo N, Fujiwara H, Minami Y, Kunimoto T, Hosokawa T, Umemura Y, Inokawa H, Asada M, Oda R, Kubo T, Yagita K
  • Journal Title: Acta Orthopaedica Volume: 13 Pages: 1-5
  • DOI: 10.3109/17453674.2015.1029393
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Parathyroid hormone, but not melatonin, resets the bone circadian clock. (2015)
  • Author(s): Okubo N, Minami Y, Fujiwara H, Kunimoto T, Hosokawa T, Oda R, Kubo T, Yagita K.
  • Organizer: 61th Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: ラスベガス、アメリカ
  • Year and Date: 2015-03-30 – 2015-03-31
• [Presentation] Organ culture based real-time luminescence imaging revealed the circadian clock exists in a fracture healing site of a mouse femur. (2015)
  • Author(s): Kunimoto T, Fujiwara H, Okubo N, Minami Y, Hosokawa T, Oda R, Kubo T, Yagita K.
  • Organizer: 61th Annual Meeting of Orthopaedic Research Society.
  • Place of Presentation: ラスベガス、アメリカ
  • Year and Date: 2015-03-28 – 2015-03-31
• [Presentation] 長期培養下における大腿骨の成長と概日リズム (2014)
  • Author(s): 大久保直輝，南 陽一，藤原浩芳，小田 良，久保俊一，八木田和弘
  • Organizer: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [Presentation] 創外固定器によるマウス骨折モデルを用いた骨折治癒過程における時計遺伝子の観察 (2014)
  • Author(s): 國本達哉，大久保直輝，南 陽一，細川俊浩，藤原浩芳，小田 良，久保俊一，八木田和弘
  • Organizer: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2014-10-09 – 2014-10-09
• [Presentation] 創外固定器によるマウス骨折モデルを用いた骨折治癒過程における時計遺伝子の観察 (2014)
  • Author(s): 國本達哉，大久保直輝，南 陽一，細川俊浩，藤原浩芳，小田 良，久保俊一，八木田和弘
  • Organizer: 第32回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-07-23 – 2014-07-25