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2013 Fiscal Year Research-status Report

子宮の胚受容能獲得に寄与する新規分子の同定

Research Project

Project/Area Number 25670695
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

廣田 泰  東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (40598653)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2014-03-31
Keywords着床 / 妊娠 / プロゲステロン / 子宮 / 胚受容能 / 産婦人科学 / マウスモデル
Research Abstract

卵巣ステロイドホルモンが子宮に胚受容能をもたらし、さらに子宮が着床を誘導する機構の解明を目指して本研究を行った。子宮頸管妊娠は異所性妊娠の中でも発生頻度が低いことから、子宮頸部において着床しにくい機構が存在すると考えられる。マウスでは、着床の場である子宮体部内膜で着床直前に細胞の分化・増殖の状態の劇的な変化(proliferation-differentiation switch, PDS)、すなわち上皮の増殖停止と間質の増殖亢進が認められる。本検討によって、野生型マウスおよびヒトの着床直前の頸部内膜では体部内膜と異なりPDSが認められず、上皮増殖・間質非増殖の状態のままだった。次にプロゲステロン(P)受容体(PR)拮抗剤RU486の野生型マウスへの投与による検討および子宮のP作用が減弱したFKBP52欠損マウス(FKKO)による検討から、P-PRシグナル減弱が体部のPDSを消失させ着床障害を誘導することや頸部の分化・増殖状態には影響しないことがわかった。またFKKOへのP補充によって体部のみでPDSと着床能が回復した。着床直前の野生型マウス子宮において、体部内膜に比べ頸部内膜のPR発現低下、P応答遺伝子の発現低下、エストロゲン応答遺伝子の発現増加が認められ、頸部内膜におけるP-PRシグナル減弱が示された。着床直前の体部内膜に見られるPDSはP-PRシグナルで調節され、子宮の胚受容能の指標になりうる可能性が示された。一方頸部では、PR発現の相対的な低下によりP-PRシグナルが減弱してPDSが起こらず、結果として胚受容能が得られず着床が起こらないことが示唆された。さらに、子宮内膜上皮のmicroRNA(miR-200a)低下によってPR発現増加とP代謝酵素(20α-HSD)発現減少が誘導され、P-PRシグナル活性化を介して子宮に着床能が付与されることが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究成果は順調に得られており、既にプロジェクトに関連した論文を複数発表することができた。これらの成果をもとに、今後の発展がさらに期待できる。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進展し成果が得られているが、平成25年度には研究に必要な十分数のFKBP52欠損マウスが得られなかった。当該マウスを得るための交配期間を延長し、それに伴い研究期間を平成26年度に延長した。当該マウスを用いた検討を平成26年度に行う予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

FKBP52欠損マウスの交配において、出産数が少ないことに加えて母獣による食殺や新生児死亡が重なり、必要な成体数を得るためにFKBP52欠損マウスの交配継続が必要となった。交配期間の延長により、FKBP52欠損マウス子宮を用いた解析が遅延したため、次年度使用の研究費が必要となった。
FKBP52欠損マウス子宮を用いた解析のため、FKBP52欠損マウスから抽出したmRNA解析、子宮内膜細胞の培養、着床関連の遺伝子発現解析にかかる試薬および消耗品の購入に充てる。

  • Research Products

    (20 results)

All 2014 2013

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Endometrial cellular senescence contributes to preterm birth.2014

    • Author(s)
      Hirota Y.
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 34 Pages: 64-68

    • DOI

      10.2492/inflammregen.34.064

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用2014

    • Author(s)
      藤田知子、廣田泰
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 248 Pages: 914-915

  • [Journal Article] The Role of Bone Morphogenetic Protein 6 in Accumulation and Regulation of Neutrophils in the Human Ovary.2014

    • Author(s)
      Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
    • Journal Title

      Reproductive Sciences

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1177/1933719113518988.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Combinatory approaches prevent preterm birth profoundly exacerbated by gene-environment interactions.2013

    • Author(s)
      Cha J, Bartos A, Egashira M, Haraguchi H, Saito-Fujita T, Leishman E, Bradshaw H, Dey SK, # Hirota Y(#corresponding author).
    • Journal Title

      The Journal of Clinical Investigation

      Volume: 69 Pages: 454-462

    • DOI

      10.1172/JCI70098.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Uterine receptivity and embryo-uterine interactions in embryo implantation: lessons from mice.2013

    • Author(s)
      Egashira M, #Hirota Y. (#corresponding author)
    • Journal Title

      Reproductive Medicine and Biology

      Volume: 12 Pages: 127-132

    • DOI

      10.1007/s12522-013-0153-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 加齢と炎症―免疫老化と細胞老化による加齢炎症のニッチ形成―2013

    • Author(s)
      廣田泰
    • Journal Title

      別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患

      Volume: 2 Pages: 40-46

  • [Journal Article] Interleukin-4 and prostaglandin E2 synergistically up-regulate 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in endometrioma stromal cells.2013

    • Author(s)
      Urata Y, Osuga Y, Akiyama I, Nagai M, Izumi G, Takamura M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Koga K, Kozuma S.
    • Journal Title

      The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

      Volume: 98 Pages: 1583-1590

    • DOI

      10.1210/jc.2012-3475.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Follistatin is induced by IL-1β and TNF-α in stromal cells from endometrioma.2013

    • Author(s)
      Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Izumi G, Urata Y, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Koga K, Ogawa K, Kozuma S.
    • Journal Title

      Reproductive Sciences

      Volume: 20 Pages: 675-679

    • DOI

      doi: 10.1177/1933719112463253.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines and matrix metalloproteinases-1 (MMP-1) from human decidual cells, and the production was reduced by progesterone.2013

    • Author(s)
      Zhao Y, Koga K, Osuga Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Inoue S, Fujii T, Kozuma S
    • Journal Title

      American Journal of Reproductive Immunology

      Volume: 69 Pages: 454-462

    • DOI

      10.1111/aji.12092.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 細胞老化シグナルを介した早産の発生機構に着目した新しい治療アプローチについての提案2013

    • Author(s)
      廣田泰
    • Organizer
      第41回日本臨床免疫学会総会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関、下関市
    • Year and Date
      20131127-20131129
    • Invited
  • [Presentation] Defective decidualization with cellular senescence and its outcome2013

    • Author(s)
      Hirota Y
    • Organizer
      The 9th Conference of the Pacific Rim Society for Fertility and Sterility
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、神戸市
    • Year and Date
      20131115-20131116
    • Invited
  • [Presentation] 着床前の子宮体部内膜の分化・増殖状態の変化は胚受容能を表し、その変化は上皮のプロゲステロン受容体発現によって維持されている2013

    • Author(s)
      原口広史,廣田泰,藤田知子,江頭真宏,松本玲央奈,松尾光徳, 甲賀かをり,大須賀穣,藤井知行
    • Organizer
      第58回日本生殖医学会学術講演会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、神戸市
    • Year and Date
      20131115-20131116
  • [Presentation] 分娩後子宮に存在する老化細胞のクリアランス機構2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 大須賀穣, 藤井知行
    • Organizer
      第58回日本生殖医学会学術講演会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、神戸市
    • Year and Date
      20131115-20131116
  • [Presentation] マウス分娩後子宮に存在する老化細胞のクリアランス機構2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 大須賀穣, 藤井知行, 今川和彦, 前多敬一郎
    • Organizer
      第106回日本繁殖生物学会
    • Place of Presentation
      東京農工大学農学部府中キャンパス、東京都府中市
    • Year and Date
      20130912-20130914
  • [Presentation] プロゲステロン・シグナルと着床~マウスモデルから得た新しい知見2013

    • Author(s)
      廣田泰
    • Organizer
      第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
    • Place of Presentation
      別府国際コンベンションセンター、別府市
    • Year and Date
      20130808-20130809
    • Invited
  • [Presentation] IL-1βは子宮内膜上皮細胞由来のIL-8を介して妊娠初期絨毛細胞の細胞遊走と細胞増殖を促す2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 原口広史, 藤田知子, 甲賀かをり, 大須賀穣, 藤井知行
    • Organizer
      第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
    • Place of Presentation
      別府国際コンベンションセンター、別府市
    • Year and Date
      20130808-20130809
  • [Presentation] Macrophages are involved in the clearance of stromal senescent cells in the postpartum uterus2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 大須賀穣, 藤井知行
    • Organizer
      第13回東京大学生命科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学伊藤国際学術研究センター、東京都文京区
    • Year and Date
      20130608-20130608
  • [Presentation] プロゲステロンによって誘導されるガレクチン-1は、妊娠の維持に重要である2013

    • Author(s)
      廣田泰, 原口広史, 大須賀穣, 藤井知行, 上妻志郎
    • Organizer
      第65回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Place of Presentation
      ロイトン札幌、札幌市
    • Year and Date
      20130510-20130512
  • [Presentation] プロゲステロンによって子宮に誘導されるガレクチン1は妊娠維持に作用する2013

    • Author(s)
      廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、大須賀穣、藤井知行、上妻志郎、SK Dey
    • Organizer
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター、仙台市
    • Year and Date
      20130425-20130427
  • [Book] プリンシプル産科婦人科学1 婦人科編2014

    • Author(s)
      廣田泰.監修:武谷雄二, 上妻志郎, 藤井知行, 大須賀穣
    • Total Pages
      920
    • Publisher
      メジカルビュー社

URL: 

Published: 2015-05-28  

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